二、糖尿病性动脉硬化的特点

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糖尿病的代谢异常主要是胰岛素的不足和血糖增高所致,病理表现在特殊的器官出现小动脉硬化。目前认为,糖尿病出现动脉硬化的直接原因是糖化蛋白的出现以及细胞内间质萄聚糖过量表达等因素所导致的结果。

1.细胞外的变化-糖化蛋白的出现

体内蛋白(氨基酸),在非酶作用下与糖结合的产物称为糖化蛋白,典型代表为HbAIC,这一反应过程称为Maillard反应,如图13-2所示。

Maillard反应(前后两阶段)与AGE结构体

图13-2 Maillard反应(前后两阶段)与AGE结构体

糖化蛋白的反应分为前期阶段和后期阶段,前期阶段中,糖的醛基与蛋白质的氨基酸进行非酶促反应,形成席夫氏碱(schiff base)属于酰胺物生成阶段,为可逆反应。进而变成稳定的高级糖基化终产生(advancedglycosylation end product,AGE),此为后期阶段。AGE物质包含有吡咯醛(pyrrole aldehyde)、戊苷糖(pentosidine)和交联体[crosslinesA(B)]。体内各种蛋白质均有可能被糖基化,而改变其功能。

细胞外的血红蛋白最易糖基化,各种糖化蛋白的共同点是使代谢速度减慢,唯一例外是糖化HDL则使代谢速率加快,促成细胞间质(特别是胶原纤维、弹性纤维等)、凝血纤溶系统有关蛋白机能改变。

糖化LDL使其与LDL受体的结合率降低,代谢速度延缓。据此推测,糖基化的介入,使胶原纤维结合性增强,从而易沉积在细胞间质。HDL从细胞内将胆固醇转移出来(脱泡沫化作用)以及防止细胞摄取胆固醇过多(抗泡沫化作用),从而防止动脉粥样硬化的形成,成为抗动脉粥样硬化因素。ApoAⅠ是HDL受体的重要配体,属于清除胆固醇作用的颗粒,HDL糖基化成糖化HDL后,其清除胆固醇作用能力降低,这是因为ApoAⅠ作为配体的机能经糖基化后而减弱。

另外,糖化反应可生成超氧化物,在微量铁和铜等金属离子存在下,生成羟自由基并可切断DNA,使其表达的脂蛋白中的蛋白质变性、交联和断裂并引起脂质过氧化。高浓度胆固醇条件下进行氧化反应还可使胶原纤维交联。随糖化脂蛋白反应进行的同时可使超氧化物羟自由基进一步促成过氧化脂质及氧化脂蛋白生成。一旦LDL糖基化,生成氧化LDL,则糖尿病状态更容易出现,LDL的糖基化反应可被超氧化物歧化酶(SOD)抑制,从而消除氧自由基对LDL的糖基化作用。

巨噬细胞膜上存在有对AGE特异结合的部位(AGE受体),属于一种可被醛基修饰的蛋白质。检查AGE受体亲合力结果发现,AGE受体具有特异识别修饰蛋白的作用。AGE受体的生理机能,并非单纯介导洗除AGE,也参与介导分泌各种细胞因子,这些因子具有类似血管箭毒碱的作用,与微循环调节有关系。经实验证明,AGE修饰的牛血清白蛋白(BSA)具有促进单核和泡沫细胞的移动,对血管内皮存在的AGE受体及AGE-BSA血管透性均有影响。

2.细胞内的变化

糖尿病由于胰岛素的不足,糖酵解代谢速率降低,血糖浓度增高,山梨醇代谢旁路活性加强。因酶的诱导作用,醛糖还原酶活性增加,从6-磷酸葡萄糖生成山梨醇增加,山梨醇在山梨醇脱氢酶的作用下转变为6-磷酸果糖。醛糖还原酶(aldose reductase,AR)活性与葡萄糖浓度成正相关。但山梨糖醇脱氢酶(SDH)活性变化不大。细胞内山梨糖醇浓度增多,使细胞渗透压升高,细胞机能下降,出现蛋白变性,眼组织则出现白内障,这些改变均属于细胞内的代谢变化。动脉壁细胞特别是平滑肌细胞的山梨糖醇的沉着与动脉硬化形成是否有一定的关系还有待于进一步研究。

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