五、碱性蛋白的信使传递途径

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碱性蛋白Ⅰ和碱性蛋白Ⅱ可能是通过第二信使系统介导而影响细胞甘油三酯和胆固醇酯的代谢。Peter选择蛋白激酶C(PKC)的激活剂和抑制剂来研究BPⅠ、BPⅡ的作用途径,H-7是PKC较为有效的抑制剂,其作用是参与ATP竞争而不是与Ca2+或磷脂相互作用,实验结果表明,H-7抵消了HyperApoB患者细胞对BPⅠ的反应性,而且HyperApoB患者细胞对BPⅡ异常反应也被高浓度的H-7所遏制。在缺乏BPs时,PKC的激活剂C:8能同样有效地剌激正常细胞和HyperApoB患者细胞,表明在HyperApoB细胞,经甘油二酯(DG)途径激活PKC的过程无异常。但当BPs存在时,HyperApoB细胞的代谢缺陷并不因为PKC的激活剂C:8的出现而有所改善,所以HyperApoB的代谢缺陷不是在DG-PKC途径,而在第二信使系统的其他环节上。

Baldo也认为ASP是通过蛋白激酶C(PKC)途径介导而发挥生物效应的,因为PKC的激活剂豆寇酰佛波乙酯(PMA)和1-油酰基-2-乙酰-rar-甘油(OAG)能模拟ASP的生物效应,当成纤维细胞对PMA和OAG的反应性处于饱和状态时,改变培养基中的ASP浓度,并不能使甘油三酯的合成增加;PKC特异性抑制剂星形孢菌素Cal-phostinC和GF109203x也可完全抑制ASP的生物活性;ASP可使细胞内DG合成增加,而DG是PKC的有效激活剂;ASP激活PKC从胞浆转位到细胞膜,使细胞膜对脂肪酸的吸收和葡萄糖的转运增加。

为了进一步明确HyperApoB患者的细胞变异环节,1995年,Kwiterovich采用染料木黄酮(genistein)作为探针来研究正常细胞和HyperApoB患者细胞对BPⅠ的反应性。结果显示木黄酮存在时正常细胞和HyperApoB患者成纤维细胞的脂质代谢存在明显差异,可以推测酪氨酸蛋白激酶(TPK)的磷酸化在HyperApoB病理生理过程中扮演重要角色,且这一现象也被其他两种TPK抑制作用所证实(herbimycinA和tryphostinA47)。

在缺乏BPⅠ的F-12培养基中补充木黄酮(92.5nmol/ml),正常细胞甘油三酯含量下降10%,而HyperApoB患者成纤维细胞中总胆固醇和非酯化胆固醇含量下降25%。正常成纤维细胞和HyperApoB患者成纤维细胞中总胆固醇和非酯化胆固醇的量都显著减少,且HyperApoB患者成纤维细胞这两种脂质下降更显著,还没有发现成纤维细胞内胆固醇酯有何变化。当用BPⅠ和木黄酮(或者herbimycinA、tryphostinA47)处理培养基后,正常细胞合成甘油三酯的量与只用BPⅠ处理HyperApoB细胞合成甘油合成甘油三酯的量一致。这些现象表明,BPⅠ的生物活性,是通过位于细胞膜上TPK所介导的HyperApoB细胞,对BPⅠ反应性缺失,由于TPK的磷酸化为一些TPK的抑制剂所阻断,经木黄酮处理的正常细胞和HyperApoB细胞仍对BPⅠ有一些残余反应,其机理有待进一步探讨。

非受体型TPK包括SH2和SH3两个功能域,通过磷酸化作用,激活跨膜受体TPK,实际上SH2和(或)SH3蛋白是磷脂酶C-r(PLC-r)、ras-GTP酶活化蛋白(ras GAP)和磷脂酰肌醇3激酶(pI-3K)的同系物,其功能是裂解4,5二磷脂酰肌醇为DG和三磷酸肌醇(IP3),因此这些SH2和SH3蛋白也具有TPK活性,并放大TPK的信号,最终将其传到核内的转录机构,以调节特定基因的表达或通过改变细胞内蛋白的功能状态,使细胞的代谢水平发生变化,已证实HerbimycinA直接抑制PLC-r。因此,HyperApoB的细胞缺陷可能存在于跨膜受体TPK,也可能存在于原型细胞质信号蛋白的识别和结合方式。

从目前的资料来看,木黄酮对BPⅠ生物活性的抑制不是通过降低HMGCoA还原酶的活性而实现的,因为木黄酮能抑制甲羟戊酸内酯转变成非酯化胆固醇,而不能抑制HMGCoA还原酶的磷酸化。Sato已经阐明HMGCoA还原酶的磷酸化可降低其催化能力,如果木黄酮抑制了HMGCoA还原酶的磷酸化,那么将使胆固醇的生物合成增加而不是降低,但是这样无法解释经木黄酮处理的正常成纤维细胞和HyperApoB细胞内总胆固醇和非酯化胆固醇的量显著减少而胆固醇酯的变化不大的现象。

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