二、细胞凋亡与自由基作用的关系
众所周知,氧化还原反应是人体内最为广泛和重要的化学反应,自由基尤其是活性氧(reactive oxygen species, ROS)及其衍生物自由基是氧化反应中的重要成分。ROS与衰老密切相关,而衰老细胞的死亡实质上就是细胞凋亡。
目前,研究较多的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)是由巨噬细胞和单核细胞产生,激活TNF受体可使细胞内ROS明显增加。体外试验表明TNF能诱导细胞凋亡,细胞对TNF的敏感性还与SOD的降低有关,如缺乏SOD的T细胞对TNF、电离辐射和高温引起的细胞凋亡更敏感。
据报道,能引起细胞氧化的因素均能引起细胞凋亡。电离辐射和紫外线照射能通过直接攻击水分子而在水中产生·OH,并能诱导细胞凋亡,如图9-10所示。H2O2在体内Fe2+分子反应生成超氧阴离子O2-和H2O2,通过对巨噬细胞和单核细胞的研究,Albina等提出NO也是细胞凋亡的诱导剂。抗肿瘤药物如阿霉素和顺铂等虽然本身不是自由基,但是它们可以引起ROS的增加;而另一种药物如Bathionine Sulfoxamine等则能消耗细胞内GSH,两类抗肿瘤药物能使细胞对多种因素诱导的细胞凋亡更敏感。
图9-10 氧化诱导细胞凋亡的机制及其调节
(源自:陆怡等生物化学与生物物理进展.23(2))
现已报道,有25个癌基因与细胞凋亡有关。与自由基尤其是氧化关系最密切的是bcl-2基因,bcl-2基因是人类发现的第一个死亡抑制基因。已证实,bcl-2基因表达能抑制多种因素(电离辐射、高温、GSH合成抑制剂、生长因子缺乏)引起的细胞凋亡,其机制不清,Kane等报导,bcl-2的表达并不能增加细胞SOD活性,可能是通过阻断电子传递链中ROS的产生,或者起了ROS清除剂的作用而调节细胞的氧化还原状态,从而调节细胞凋亡。
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