二、抑癌基因

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机体中有一类对正常细胞增殖起负调节作用的基因称为抑癌基因（表8-13）。当这类基因丢失、失活或变异时，往往会促使细胞失控而呈恶性生长。

表8-13 常见抑癌基因类肿瘤标志物

抑癌基因	染色体	相关肿瘤
RB	13q14	视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌
WT1	11p13	Wilms肿瘤
NF-1	17q11.1q	神经纤维瘤
DCC	13q21.3	结肠癌
P53	17q21-1q	肺癌、结肠癌、胃癌
Erb-B-2	7p	乳腺癌

（一）RB基因及其表达产物

1986年Friend等成功地克隆了RB基因。RB基因定位于第13号染色体的13q14区，共有27个外显子，26个内含子，DNA长度约200kb。其编码的蛋白质产物为p110。

RB蛋白磷酸化为其调节细胞生长分化的主要形式，细胞G₁/S其RB蛋白磷酸化受周期依赖性激酶cdk2调节。在肿瘤细胞中突变的RB蛋白失去了同核配体结合的功能。当机体发生肿瘤时，RB基因的主要变化形式有：缺失、突变、甲基化、表达失活及与病毒和细胞癌蛋白结合引起功能性失活。

⒈可用于RB基因检测的方法

⑴PCR-SSCP、DGGE、PCR-ASO及测序技术：检测点突变。

⑵PR-PCR、PCR。

⑶PCR-RFLP限制片段长度多态性（restrictionfragmentlengthpolymorphism）。

⒉RB基因与肿瘤的关系

⑴RB基因突变约见于40％的视网膜母细胞瘤。

⑵RB基因还与成骨细胞肉瘤、软组织肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌及膀胱癌有关。

⑶近期研究表明RB基因还与卵巢癌有关。

（二）p53基因及其产物

1981年Crawford等发现了p53基因，并认为其为癌基因。以后Hinds、Finlay等通过研究发现传染了myc或ras癌基因的细胞中，若存在野生型p53基因，则出现生长抑制。因此提出p53基因属于抑癌基因。

P53基因定位于第17号染色体17p13区，由11个外显子和10个内含子组成，编码393个氨基酸残基的蛋白质即p53蛋白。p53的功能为转录因子，生物学功能为G1期DNA损坏的检查点。人类肿瘤中P53基因突变主要在高度保守区内，以175、248、249、273、282位点突变率最高，不同种类肿瘤其突变类型不同。另外p53变化形式还有缺失、基因重排与肿瘤病毒癌蛋白结合而失活。

⒈可用于p53基因检测的方法：同RB基因检测方法。

⒉p53基因与肿瘤的关系（表8-14）

表8-14 p53基因与肿瘤的关系

肿瘤类型	临床意义
乳腺癌	40％有p53突变，9％病人血清有p53蛋白
结肠癌	50％-86％表现p53突变
肺癌	45％-70％p53水平升高，57％的小细胞肺癌过度表达p53
食管癌	35％-44％有p53突变
肝癌	50％有p53点突变
膀胱癌	61％有p53基因突变
慢性髓性白血病	p53表达的抑制调节造血细胞增殖
胃癌	37％的肿瘤有p53基因突变
非霍奇金淋巴瘤	61％病例有p53蛋白增加
宫颈癌	＜10％的病例有p53基因突变
甲状腺癌	约24％的肿瘤中有p53基因突变
神经纤维肉瘤	30％的肿瘤有p53基因突变
脑肿瘤	＜10％的肿瘤有p53基因突变
卵巢癌	50％的肿瘤有p53基因突变
骨肉瘤	33％-76％的肿瘤有p53基因突变