四、MHC对免疫应答中免疫细胞相互作用的限制(约束)作用
MHC另一个重要的生物学功能是约束免疫应答过程中各类免疫细胞的相互作用,又称为MHC的约束性(MHc restriction),包括免疫应答感应阶段Mφ-Th之间,反应阶段Th-B之间,以及效应阶段Tc-靶细胞之间的相互作用。MHc I类和Ⅱ类抗原分别对不同细胞起约束作用。
(一)Mφ、T、B细胞相互作用过程中的MHC约束性
Rosenthal和Shevach(1973)首先在豚鼠中观察到T细胞只能被具有相同MHc I区基因(Ⅱ类基因)的抗原提呈细胞所激活(表6-13)。同年Katz等人也发现Th与B细胞相互作用时,只有在两者MHc I区(Ⅱ类基因)相同的条件才会出现协作应(表6-14)。
表6-13 豚鼠T细胞对胸腺信赖抗原的免疫应答中Mφ提呈抗原与Ia抗原的关系
OVA预处理T细胞 | OVA加Mφ | DNA合成的增加 |
品系2 | 品系2 | ++++ |
品系13 | 品系13 | ++++ |
品系2 | 品系13 | — |
品系13 | 品系2 | — |
(2*13)F1 | 品系2 | +++ |
(2*13)F1 | 品系13 | +++ |
(2*13)F1 | (2*13)F1 | ++++ |
注:豚鼠用卵清蛋白(OVA)加完全弗氏佐剂(CFA)免疫,腹腔渗出物分离的T细胞即为OVA预处理T细胞,在体 外与OVA加Mφ-起培养,用3H-胸腺嘧啶核苷掺入法作为T细胞特异性免疫应答。品系2和13仅在MHC的I区不同
表6-14 小鼠T-B细胞协作中受I区基因限制
DNP-KLH抗原预致敏B细胞的品系 | BGG载体预致敏T细胞的品系 | 受照射(a*b)F1受体对DNP-BGG抗体应答再次反应 |
a | a | ++++ |
b | b | ++++ |
a | b | - |
b | a | - |
b | (a*b)F1 | ++++ |
a | (a*b)F1 | ++++ |
(a*b)F1 | a | ++++ |
(a*b)F1 | b | ++++ |
注:(1)DNP-DLH:二硝基苯酚-钥孔墄血兰素;DGG:牛r球蛋白。
(2)DNP-KLH预致敏B细胞为DNP-KLH免疫小鼠的脾细胞经抗Thy-1加补体处理去除T细胞而获得。
(3)BGG免疫小鼠脾细胞除去B细胞后为BGG载体预致敏T细胞。
(4)将DNP-KLH预致敏B细胞和BGG预致敏T细胞输入经照射后(a*b)F1受体,再用DNP-BGG抗原刺激,检测机体对DNP抗体应答的再次反应。
(二)MHC对Tc杀伤病毒感染靶细胞的约束
1.Zinkernagel-Doherty现象 Zinkernagel和Doherty(1974)道德证明受牛痘病毒感染的CBA(H-2k)小鼠中的Tc只能杀伤H-2单体型相同的病毒感染靶细胞,而不能杀死牛痘苗病毒感的H-2b细胞,称为“Zinkernagel-Dohertyphenomenon”。1975年Doherty用淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒(lymphocyte-choriomeningitis virus,LCM病毒)感染H-2d小鼠,取出Tc在体外只能杀伤LCM病毒感染的H-2d单体型细胞,不能杀伤LCM病毒感染的H-2k细胞(见图6-18)。上述实验表明,Tc对于只具有MHC抗原或病毒抗原中单独一种抗原的靶细胞都不起杀伤作用。
图6-18 MHC对Tc杀伤病毒感染靶细胞的约束作用
2. MHC I类抗原对Tc杀伤靶细胞的限制作用 参与免疫应答杀伤相(效应相)的H-2抗原是由K、D区决定的,I区并不参与,这不同于前述的免疫应答感应阶段中Mφ-Th,Th-B细胞之间相互作用受I区控制(表6-15)。
用三硝基苯(TNP)修饰自体的脾细胞为靶细胞也同样证实了MHC对Tc杀伤TNP修饰靶细胞的约束现象。在人类杀伤病毒感染或半抗原修饰的靶细胞也同样受到I类抗原的约束,如McMicheal等(1977)发现杀伤流感病毒感染的靶细胞主要受HLA-B位点抗原的约束,Dickmeiss(1977)实验表明杀伤DNFB致敏淋巴细胞诱导Tc杀伤靶细胞中,HLA-A抗原必须一致。
由于自身MHC约束Tc细胞杀伤靶细胞的特异性,使体内受病毒感染或癌肿恶变的靶细胞得以迅速有效地清除,从这个意义上来讲,MHC参与机体抗感染及免疫监视功能。
Tc对同种异体靶细胞的杀伤作用不受自身MHC的约束,Longo(1982)认为体内存在着两类不同的T应答细胞:一类针对外来抗原+自身MHC抗原发生免疫应答;另一类对同种异体细胞发生免疫应答。
表6-15 小鼠特异性Tc细胞的杀伤作用与靶细胞H-2的关系
靶细胞感染的病毒 | 靶细胞H-2遗传背景 | 杀伤作用 | ||
K | I | D | ||
LCM | s | k | d | + |
LCM | q | p | q | - |
LCM | s | s | s | + |
LCM | d | d | d | + |
LCM | k | k | k | - |
仙台病毒 | s | k | d | - |
注:小鼠特异性Tc细胞取自受LCM病毒致敏、H-2型别为KsIkDd小鼠的脾脏
八十年代初,采用基因转染技术,将H-2b及H-2d的I类基因转染小鼠白血病细胞系(L细胞系)。这些受I类基因转染的细胞表面有I类抗原的表达。特异性Tc不能杀伤未经I类基因转染的病毒感染L细胞,但可杀伤经I类基因转染的病毒感染L细胞,表明转染后所表达的I类抗原起约束作用。Ozato等切割I类基因的不同片断进行基因杂交,并将其转染到L细胞系,成功地得到嵌合I类抗原分子,如α1及α2结构域取自与杀伤细胞I类基因相同的基因片段,而α3、穿膜及胞浆区取自与杀伤细胞I类基因不同基因片段,则杀伤细胞可杀伤病毒感染的靶细胞,所之则不然。上述试验证明,α1及α2结构域是参与杀伤和约束的有效部位。
利用突变品系小鼠研究发现靶细胞I类抗原突变分子的微小变化便能改变Tc细胞对它的识别。使如H-2kbml突变株(b为单倍体,m为突变)来自H-2Kb突变品系,只有个别氨基酸的差异,Kb约束病毒抗原特异性的CTL就不能识别和裂解多种病毒感染的Kb突变的bm1靶细胞,表明1~3个氨基酸的变化足以使I类抗原失去原有的约束作用(表6-16)。
3.MHC对Tc杀伤病毒感染靶细胞约束的机制 目前关于MHC对Tc细胞杀伤病毒感染靶细胞约束的机制一般认为是通过联合识别(associativerecognition),即Tc表面一个受体识别MHC编码的抗原与病毒抗原的复合物。
Benacerraf认为MHC I类Ⅱ类抗耕牛具有双重功能,在诱导阶段通过其结合部位选择抗原决定基,激活Th、Ts、Tc等效应细胞;在效应阶段,靶细胞上的I类和Ⅱ类抗原又约束Th、Ts、Tc发挥效应。
(三)载体效应(cerriereffect)
Benacerraf认为载体不是单纯起运载半抗原的作用,还具有载体特异性。载体处于耐受状态的动物,虽给予半抗原载体复合物,也不能诱导产生抗半抗原的抗体。对半抗原再次应答的发生有赖于对半原记忆的B细胞和对载体记忆T细胞同时存在时才能发生(图6-19)。
表6-16 K(b)-约束的CTL(a)对Kb(b)突靶细胞上抗原的识别
CTL针对病毒抗原 | 对Kb突变靶细胞的裂解 | ||||||
bm5(1)(c) | bm6(2) | bm9(3) | bm3(2) | bm8(3) | bm11(1) | bm1(3) | |
LCM病毒 | ++ | ++ | ++ | + | - | ||
小鼠脱脚病病毒 | ± | + | + | - | |||
SV40 | ++ | ++ | + | + | - | ||
Moloney氏病毒 | ++ | ++ | ++ | ++ | - | ++ | - |
Seudai病毒 | ++ | ++ | ++ | + | + | - | - |
痘苗病毒 | ++ | + | + | - | |||
VSV | ++ | (+) | + | - | |||
甲型流感病毒 | ++ | (+) | - | - |
注:(a)CTL是Tc细胞,取自各种病毒致敏的小鼠脾,其本身的H-2型别为Kb;
(b)所有品系自B6突变而来,b为单倍型,m为突变;
(c)突变后氨基酸结构改变的数目
图6-19 载体效应
注:①第二次注射与第一次相同的半抗原(DNP)和载体(牛血清白蛋白BSA) ,结果产生对DNP的再次反应。
②第二次反注射的抗原中,半抗原与第一次相同,载体(卵白蛋白ovalbumin)与第一次注射抗原的载体不同,结果不产生再次反应;
③第一次注射后,单独注射卵白蛋白,经过一定时间后再注射载体为卵白蛋白、半抗原为DNP的抗原,结果产生再次反应。
Mitchison等载体效应的过继转移(adoptive transfer of carrier effect)试验,证实了上述关于载体效应的结论(图6-20)。
图6-20 载体效应的过继转移试验(Mitchison)
Raff等载体效应阻断实验进一步证实T细胞是载体特异的载体反应细胞(carrier-reactivecell),B细胞是半抗原反应细胞(hapten-reactivecell)(图6-21)。
图6-21 半抗原、载体反应淋巴细胞的鉴定(Raff等)

- MHC对免疫应答中免疫细胞相互作用的限制(约束)作用《细胞和分子免疫学》
- MHC对免疫应答遗传控制研究的基本条件《细胞和分子免疫学》
- MHC分子《免疫学和免疫学检验》
- MHC对免疫应答的遗传控制《细胞和分子免疫学》
- MHC分子的功能《医学免疫学》
- MHC的生物学功能《细胞和分子免疫学》
- MHC基因图及其遗传特征《细胞和分子免疫学》
- MHC参与免疫细胞识别抗原《细胞和分子免疫学》
- MHC抗原的结构及检测《细胞和分子免疫学》
- MHCⅡ类分子《免疫学和免疫学检验》
- MHC扩展单体型《细胞和分子免疫学》
- MHCⅠ类分子《免疫学和免疫学检验》
- MHC与胸腺对胸腺细胞的选择作用《细胞和分子免疫学》
- MHC(Ir基因)对免疫应答的影响《医学免疫学》
- MHC在医学上的意义《免疫学和免疫学检验》
- MHC I类、Ⅱ类基因的结构《细胞和分子免疫学》
- MHC中的单体型《细胞和分子免疫学》
- Merkel细胞癌的免疫细胞化学诊断《实用免疫细胞与核酸》
- Millard–Gubler氏综合征《神经精神疾病诊断学》
- Menkes氏综合征《神经精神疾病诊断学》
- MIP-1α和MIP-1β《细胞和分子免疫学》
- M-CSF《细胞和分子免疫学》
- Moerch–Woltmann氏综合征《神经精神疾病诊断学》
- MCP-1/MCAF《细胞和分子免疫学》
- Morvan 氏综合征《神经精神疾病诊断学》
- Marinesco–Sjogren氏综合征《神经精神疾病诊断学》
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- MRI图像特点《医学影像学》
《细胞和分子免疫学》
- 第一章 白细胞分化抗原
- 第一节 白细胞分化抗原的分类
- 第二节 白细胞分化抗原的应用
- 一、与T细胞识别、粘附、活化有关的CD分子
- 二、与B细胞识别、粘附、活化有关的CD分子
- 三、免疫球蛋白Fc段受体
- 参考文献
- 第二章 粘附分子
- 第一节 粘附分子的种类和结构
- 第二节 粘附分子的表达的调节
- 第三节 粘附分子的功能
- 一、炎症过程中白细胞与血管内皮细胞的粘附
- 二、粘附分子与淋巴细胞的归巢
- 三、粘附分子参与免疫细胞的识别作用
- 四、粘附分子参与细胞发育、分化、附着及移动
- 五、粘附分子与肿瘤
- 六、 粘附分子与凝血
- 七、粘附分子与细胞内信号传导
- 第四节 可溶性粘附分子
- 参考文献
- 第三章 免疫球蛋白超家族
- 第一节 免疫球蛋白超家族的组成和特点
- 第二节 免疫球蛋白基因的结构和多样性
- 第三节 T细胞受体基因
- 参考文献
- 第四章 细胞因子及其受体
- 第一节 细胞因子的概念和作用特点
- 第二节 细胞因子的结构和生物学特征
- 一、白细胞介素(IL)
- (一)IL-1
- (二)IL-2
- (三)IL-3
- (四)IL-4
- (五)IL-5
- (六)IL-6
- (七)IL-7
- (八)IL-8
- (九)IL-9
- (十)IL-10
- (十一)IL-11
- (十二)IL-12
- (十三)IL-13
- (十四)IL-14
- (十五)IL-15
- 二、集落刺激因子(CSF)
- 三、肿瘤坏死因子
- 四、干扰素(IFN)
- 五、转化生长因子-β(TGF-β)
- 六、趋化因子
- 七、其它细胞因子
- 八、细胞因子的临床应用
- 第三节 细胞因子受体
- 第四节 细胞因子及其受体的检测
- 参考文献
- 第五章 补体的分子生物学
- 第六章 主要组织兼容性复合体
- 第一节 MHC基因图及其遗传特征
- 第二节 MHC抗原的结构及检测
- 第三节 MHC中的单体型
- 第四节 MHC的生物学功能
- 第五节 HLA的临床应用
- 参考文献
- 第七章 淋巴细胞群及其亚群
- 第八章 淋巴细胞活化过程中信号转导的分子基础
- 第一节 TCR/CD3复合体
- 第二节 蛋白酪氨酸激酶
- 第三节 蛋白酪氨酸磷酸酯酶
- 第四节 G蛋白和磷脂酶C
- 第五节 蛋白激酶C
- 第六节 T细胞基因的转录激活及其表达
- 第七节 经B淋巴细胞抗原受体介导的信号转导分子基础
- 第八节 淋巴细胞信号转导研究中常用方法
- 参考文献
- 第九章 免疫网络学说及其在医海陆空中的应用
- 第一节 独特型和抗独特型
- 第二节 免疫网络学说
- 第三节 抗独特型抗体及其在医学研究中的应用
- 参考文献
- 第十章 神经免疫内分泌学引论
- 第一节 神经免疫内分泌学的发展简史
- 第二节 神经、免疫及内分泌系统间的关系
- 第三节 神经和内分泌(或神经内分泌)系统对免疫系统的调控
- 一、神经内分泌对免疫功能调控的生物学基础
- 二、激素、神经肽及神经递质对免疫功能的影响
- 三、应激对免疫系统的影响
- 四、神经系统定位损毁对免疫功能的影响
- 五、条件反射对免疫功能的影响
- 第四节 免疫系统对神经内分泌系统的调控
- 一、免疫应答过程中神经及内分泌变化
- 二、细胞因子对神经内分泌系统的影响
- 三、胸腺肽对神经内分泌功能的影响
- 四、免疫功能在神经及内分泌组织中的体现
- 第五节 神经免疫内分泌调节环路
- 参考文献