(三)G-CSF

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1.G-CSF的产生 内毒素、TNF-α和IFN-γ可活化单核细胞和巨噬细胞产生粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)。此外,成纤维细胞、内皮细胞、星状细胞和骨髓基质细胞等在LPS、IL-1或TNF-α刺激活化后也可分泌G-CSF。某些白血病细胞以及CHu-2人口腔癌细胞、5637人膀胱癌细胞、MIAPa Ca-2胰腺癌细胞可组成性地表达G-CSF。

2.G-CSF的分子结构和基因 1986年G-CSF cDNA克隆成功,G-CSF基因全长2.5kb,包括5个外显子和4个内含子,人G-CSF基因位于17号染色体,与小鼠G-CSF基因约有73%同源性,与IL-6无论在基因水平以及氨基酸水平上都有很高同源性,包括外显子、内含子组成,Cys数目,两对二硫键位置以及分子的三级结构等。小鼠G-CSF分子共含有208个氨基酸,30个氨基酸先导序列,成熟蛋白为178个氨基酸。人类有两种不同的G-CSf cDNA,分别编码含207和204氨基酸的前体蛋白,均有30个氨基酸的先导序列,成熟蛋白分子分别为177和174个氨基酸,前者除了在成熟分子N端35位处插入了3个氨基酸外,其余的序列与174氨基酸分子相同。人G-CSF分子量为19.6kDa,PI6.1,O-糖基化,对酸碱(pH2~10)、热以及变性剂等相对较稳定。G-CSF有5个半胱氨酸,Cys 36与Cys42,Cys74与Cys64之间形成两对二硫健,Cys17为不配对半胱氨酸,二硫键对于维持G-CSF生物学功能是必须的因素。人和小鼠G-CSF在氨基酸水平有73%同源性,并具有相互交叉的生物学活性。

3.G-CSF受体 1990年G-CSF受体cDNA克隆成功,基因组16.5kb长,有17个外显子。G-CSFR为高亲和力受体,表达在造血祖细胞和中性粒细胞、胎盘细胞、内皮细胞和髓样白血病细胞株如HL-60细胞等,每个中性粒细胞有300~1000个G-CSFR,Kd为100pM。小鼠G-CSFR是高度糖基化的,含812个氨基酸。膜型G-CSFR包括胞膜外区、穿膜区和胞浆区。胞膜外区含有3个区域:(1)N端1个Ig样区;(2)1个红细胞生成素受体超家族结构域,这是识别G-CSF配体的部位;(3)三个串连的Ⅲ型纤维粘连素(fibronectin)结构区。人G-CSF R含813氨基酸,与小鼠G-CSFR有62%同源性。此外,人G-CSFR还有一种759氨基酸的异型(isoform),这种异型G-CSFR除C端序列不同外,其它部分与前者相同。G-CSFR还可以可溶性形式(sG-CSFR)存在于体液中。

4.G-CSF的生物学作用 G-CSF主要作用于中性粒细胞系(lineage)造血细胞的增殖、分化和活化。在体外G-CSF刺激骨髓造血祖细胞中中性粒细胞集落的形成,延长成熟中性粒细胞的存活时间,活化中性粒细胞,促进其ADCC,超氧阴离子的产生和碱性磷酸酶的合成。最近研究表明,单独G-CSF或与SCF协同可促进多能造血干细胞的增殖、干细胞母细胞集落形成以及体内CFU-S的形成。G-CSF还具有对人粒细胞、单核细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞以及成肌纤维细胞的趋化作用。肿瘤患者注射G-CSF后可提高血循环中中性粒细胞的水平,这种作用可能与缩短某些骨髓细胞进入S期的时间以及增加生成粒细胞的祖细胞数量有关。

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  18. 《四圣心源》
  19. H《金匮悬解》
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  26. F界值表(方差分析用,上行:P=0.05,P=0.01)《预防医学》
  27. H《医学遗传学基础》
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  31. H J K L《伤寒悬解》