一、TCR基因的结构

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TCR基因的结构和重排与Ig基因有许多相似之处。在胚系中,编码TCR多肽链的DNA是由几个分隔开的DNA片段组成,在胸腺细胞中重排后,形成编码一条完整多肽的基因。TCR多肽链可变区基因是由2~4个基因片段通过重排连接在一起。V基因片段编码信号序列和可变区氨基端95~100个氨基酸残基;J基因片段编码可变区羧基端13~23个氨基酸残基。TCRβ、δ链V区基因除V、J基因片段外,还有1~2个D基因片段,编码V与J之间数个氨基酸残基。TCR不同多肽链可变区基因的重排可有V-J、V-D-J或V-D-D-J等几种方式。TCR多肽链C基因片段通常由3~4个外显子所组成,位于J基因片段的下游。与IgC基因片段不同,TCrC基因片段是由数个外显子编码一个结构域,如β链的连接肽(connectingpeptide)是由3个分隔的外显子所编码。

(一)TCRα链基因

TCRα链基因与TCRβ链和Ig基因结构有很大差别。小鼠α链V基因约100个,至少可分为12个家族。人Vα大约在100个左右,长约数百个kb。TCRα基因没有Dα基因片段。人和小鼠α链基因都含有J基因片段(Jα),小鼠约有60个,相互间隔至少500bp。VαJα连接具有多样性。TCRα链基因只有1个Cα基因片段,含有4个外显子。在TCRα链基因座中有TCRδ链基因。TCRα链基因重组信号中长的间隔序列(23bp)3′端靠近Vα,短的间隔序列(12bp)的5′端靠近Jα,这种重组信号的排列方式类似Ig轻链V区的基因,允许Vα基因直接与Jα基因重排,而不需要VD基因片段。

(二)TCRβ链基因

小鼠胚系中未重排的β链基因结构已经搞清,长约数百kb。Vβ基因数目约30个,大多数Vβ基因片段位于Cβ1的上游,至少有1个Vβ(Vβ14)在Cβ2基因3′下游10kb处,与转录的方向相反。人Vβ基因片段约有100个。小鼠和人都有2个Dβ基因片段,12~14bp长,分别位于Jβ1和Jβ2基因片段组上游约500~600bp处。小鼠和人都有2组(cluster)Jβ基因片段,称为Jβ1和Jβ2,与相应的Cβ1和Cβ2基因片段间隔2~3kb。小鼠Jβ1和Jβ2各含7个Jβ基因片段,其中6个有功能,Jβ基因片段相互间隔36~421bp。人Jβ1和Jβ2各含7个有功能的Jβ基因片段。人和鼠TCRβ基因都有2个基本相同的Cβ基因片段,各含4个外显子。Cβ1和Cβ2高度同源,2个Cβ基因片段的编码产物中只有4个氨基酸残基(小鼠)或5个氨基酸(人)不同。

TCRα和β链V基因编码区域包括了相当于Ig的CDR1和CDR2,主要是识别MHC分子和抗原的复合物。CDR3主要是由于V-D-J或V-D-D-J连接的多样性(junctionaldiversity)和广泛分布的N核苷酸插入(Nnucleotide insertion)所造成,其有高度的多样性,可识别众多种类的抗原。

小鼠TCR基因的结构

图3-15 小鼠TCR基因的结构

(三)TCRγ链基因

Vγ基因片段数较少,在Balb/c小鼠Vγ基因片段有7个,分为5个家族,其中4个家族各只含1个Vγ,另一家族有3个Vγ。人Vγ有14个,其中8个是有功能的。人和小鼠TCRγ链基因均不含D基因片段。在小鼠,有4个Jγ基因片段,基中Jγ1、Jγ3和Jγ4分别位于3个Cγ基因片段的上游,Jγ3为假基因。在人类共有5个Jγ基因片段,可分为Jγ1和Jγ2两组,其中Jγ1的3个片段位于Cγ1上游,Jγ2的2个片段位于Cγ2基因片段的上游。不鼠有4个Cγ基因片段,其中Cγ3是假基因。人有2个Cγ基因片段,相距约10kb,其中1个Cγ有3个外显子,另一个Cγ含有4个或5个外显子。编码γ链连接肽部分的两个Cγ基因外显子组成存在着差异,有一个Cγ基因片段不编码半胱氨酸,因此造成了TCRγ链在分子量、N-连接糖基化的形式以及是否与TCRδ链之间形成二硫键有所不同。

人TCR基因的结构

图3-16 人TCR基因的结构

(四)TCRδ链基因

人和小鼠TCr δ链基因结构十分相似,均位于α链基因座内。在Balb/c小鼠,Vδ基因片段数约为8个。在小鼠δ链基因中有2个Dδ、2个Jδ和1个Cδ基因。在胸腺细胞分化过程中,δ链先于α链表达。Vα与Jα重排可导致δ基因复合物中D、J和C基因片段的缺失。在人δ链基因中有8个Vδ基因片段,2个Dδ、3个Jδ和1个Cδ。某些Vδ基因片段是与TCRα链Vα基因共用的。

TCRδ链基因连接信号的排列方式是:每个Vδ基因片段的3′端紧靠着“七聚体-长间隔序列-九聚体”(7-23-9)结构;Dδ基因片段5′端是“九聚体-短间隔序列-七聚体(9-12-7)结构,3′端是“7-23-9”结构;2个Jδ基因片段的5′端是“9-12-7”结构。这种TCRδ链基因重组信号排列的方式使得V、D、J链接可有以下几种不同方式:(1)V-D-J连接,在小鼠胚胎TCRγδ胸腺细胞最常见到Vδ-Dδ2-Jδ的连接,人胚胎胸腺细胞最常见到Vδ-Dδ3-Jδ;(2)V-J的直接连接;(3)大多数成年小鼠TCRγδ胸腺细胞以Vδ-Dδ1-Dδ2-Jδ连接,人妊娠后期胎儿TCRγδ胸腺细胞也存在着Vδ-Dδ1-Dδ2-Jδ的排列方式。Vδ基因位于Vα基因之中,同一个V基因片段可用作Vδ或Vα,如果V基因片段是用作Vδ,多发生V-D(-D)-J重排。

小鼠TCRγδ T细胞γ和δ链配对的,Vδ1几乎总是和Vγ5或Vγ6配对。小鼠TCRγδ阳性树突状表皮细胞(DEC)几乎都是Vγ5与Vδ1配对。在人Vδ2几乎总是与Vγ9配对。

小鼠TCRβ基因重排顺序、转录和合成

图3-17 小鼠TCRβ基因重排顺序、转录和合成

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  31. t检验 可用于两样本含量n1、n2较小时,且要求两总体方差相等,即方差齐(homoscedasticity)。若被检验的两样本方差相差较大且差别有统计学意义则需用t'检验。《预防医学》