（二）Ir基因

1.免疫应答基因的发现 Benacerraf等（1963）首先证实豚鼠对人工合成抗原PLL（聚-L-赖氨酸）等的抗体应答能力受单个常染色体显性基因（单基因）的控制（表6-10）。实验表明，2和13两个品系豚鼠对不同人工合成抗原的应答能力不同。两个品系杂交的子一代（F1）对三种抗原全部有应答能力，说明应答基因为显性。再将F1和隐性亲本进行回交，所得下一代对抗原的应答表现出孟德尔定律的分离现象，应答与无应答个体呈1：1之比，说明遗传是由单基因控制的。F1代与显性亲本进行回交，下一代中全部对抗原发生应答。Benacerraf将控制免疫应答的基因称为免疫应答基因（immune responesgene ,Ir基因）。具有Ir基因的动物对相应抗原呈高应答者（responder）,缺乏核基因者呈无应答或低应答者（non-responder）。

表6-10　豚鼠免疫应答基因的发现

注：DNP-PLL：二硝基苯—多聚赖氨酸　GA：谷氨酰丙氨酸多聚体 CT：谷氨酰酪氨酸多聚体

2.小鼠Ir基因位一地H-2　I区内

（1）小鼠Ir-1基因与MHC连锁基因：60年代中期，McDevitt和Sela等发现小鼠有类似针对合成分枝多肽（T，G）-A-L抗原的基因，称Ir-1基因，并证明该基因与MHC存在着连锁关系；如C57BL小鼠对（T，G）-A-L有高抗体应答，而CBA小鼠则为低应答；对（H，G）-A-L的反应则CBA小鼠为高应答，而C57BL为低应答。以后又检了一系列对特定抗原高应答、中应答或低应答的小鼠品系（表6-11）。并用回交试验证实小鼠Ir基因为单个常染色体显性遗传（图6-16）。

表6-11 不同品系小鼠对三种人工合成抗原的抗体应答

（2）Ir-1基因定位于H-2 I区内：70年代初，McDevitt等又利用同类系和H-2内重组系小鼠，将1r-1基因定位于H-2 I区内（表6-12）。

Milich等（1982）应用同类系小鼠证实对HBsAg a和d决定簇的体液免疫应答也受MHC内的基因所调节。单倍H-2^q产生高应答，H-2^s.f产生低或无应答，H-2^a.b.d.k单倍型为中等应答。进一步用H-2内重组系小鼠的实验表明，控制上述体液免疫应答的基因可能位于K区和I-A亚区。

图6-16 应用回交试验证实小鼠对（多聚苯丙氨酸，多聚谷氨酸）-多聚丙氨酸-多降赖氨酸[φG）-A-L]应答的Ir基因为单个常染色体显性遗传

表6-12 位H-2 I区内Ir基因位置（举例）

注：T酪氨酸　G-谷氨酸　A-丙氨酸

L赖氨酸　H-组氨酸　Pro-脯氨酸

Leu-亮氨酸　Phe-苯丙氨酸

（3）H-2对DHR的遗传控制：对人工合成抗原诱导的迟发型超敏应答（DHR）同样受MHC的遗传控制。H-2^{a.b.d.f.j.k.r.u.v}单倍单倍型小鼠对多聚体GAT（谷氨酸⁶⁰-丙氨酸⁹⁰-酪氨酸¹⁰）的刺激表现为DHR应答品系（R），H-2^n.p.q.s单倍型属于无应答品系（NR）。R品系与NR品系杂交，F1为R品系，F1与NR回交，后代1/2为R，1/2为NR，符合单个常染色体显性遗传的规律。DHR可以通过致敏T细胞传递给同基因小鼠，而不能传递给不同基因之小鼠，DHR也可传递给有一个单体型相同之小鼠，如杂交子一代，但超敏反应程度介于前两者之间。杂交子一代的致敏T细胞亦可把DHR传递给亲代。Miller等又进一步证明，对GAT迟发型超敏应答的补动传递不要求供体与受体基因型完全相同，而只有I-A亚区相同。

3.人的免疫应答基因 　胡蜀山等（1985）请用³H-TdR法，以体外诱导淋巴细胞增殖刺激指数为指标，发现在无关志愿者中对（H，G）-A-L、（T、G）-A-L、（Phe、G）-A-L、GLPhe和GAT抗原应答的百分率分别为64%、54%、30%、36%和76%。通过家系调查表明：（1）人类对人工合成抗原泊应答也符合孟德尔单染色体显性遗传的规律；（2）控制（T、G）-A-L和（H，G）-A-L和Ir基因是不同的；（3）通过HLA内重组家系的HLA抗原的分析，提示控制（T、G）-A-L和（H、G）-A-L的Ir基因Ir-TGAL和Ir-HGAL位于HLA-A与B位点之间而与D/DR无关。

Ir基因与MHC连锁的现象，除豚鼠、小鼠和人外，也见于大鼠、恒河猴等多种动物，表明这种现象具有普遍的生物学意义。

4.免疫应答基因的作用模式 　对某些抗原不起应答或呈低免疫应答，可能是由于Ir基因缺陷，Ir基因所编码的Ia抗原不能与该抗原结合，或对抗原的提呈能力低，不能激活Th，或只能引起低免疫应答。有关Ir基因通过其基因产物Ia抗原在Mφ与Th间传递抗原的水平上起作用的模式主要有Benacerraf(1978)提出的决定基选择模型（determinant selectionmodel）(图6-17)，该模式认为的Mφ表面的Ir基因产物有数量不限的特异性结合点，能特异地与一定的氨基酸顺序结合，这些特异的氨基酸顺序约由3～4个氨基酸组成，使一个复杂的外来抗原物。T细胞抗原受体（TCR）只能识别复合物分子才发生免疫应答反应。如果某个外来抗原结构中不具备这种特定的氨基酸顺序，或Mφ表面Ir基因产物不能与外来抗原特定的决定簇结合，都不能被TCR所识别，表现出对这种抗原的无应答状态。

5.Is基因和Ts细胞　Debre（1975）发现GT抗原可在某些小鼠体内诱导Ts细胞而抑制对GT-MBSA（甲基化的牛血清白蛋白）的免疫应答。这种控制抑制诱导的基因是显性遗传的，与H-2基因复合体有关。为了与位于H-2的Ir基因相区别，Debre等称之为Is基因。开始有人认为Is基因位于I-J亚区，最近的研究表明，Is基因可能位于I-A亚区内，而目前I-J亚区并未得到证实。某些小鼠对一些抗原（如CT，GAT）的无应答性是由于这些抗原诱导产生了Ts细胞的结果，小鼠接受这些抗原诱导的能力受Is基因控制。如选择性地除去Ts细胞后，无应答者可变不应答者。

图6-17　决定基选择模型

免疫应答基因已逐渐超出原来的概念：一是在MHC内除与Ⅱ类基因有关外，还与I类基因有关，如流感病与HLA-B7亲和性高，DNFB与HLA-A2亲和性高，HLA-B34、B22者对风疹疫苗接种所产生的抗体效价较高，而HLA-B16者对流感疫苗无免疫应答。杂合个体比纯合个体有更多可能性对多种抗原发生应答，即有更强的抗感染能力，称之为“杂交优势”。二是Ir基因还可能与非MHC基因相连锁，如免疫球蛋白V_H基因、X染色体以及其它基因等。