(二)GM-CSF

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1977年Burgess等从小鼠肺条件培养液中发现一种能刺激粒细胞和巨噬细胞形成集落的因子,命名为粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colonystimulating factor,GM-CSF)。1984年和1985年小鼠和人GM-CSF的cDNA分别克隆成功。

1.GM-CSF的产生 T细胞、B细胞、巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞、成纤维细胞等均可产生GM-CSF。其中T细胞和巨噬细胞一般在免疫应答或炎症介质刺激过程中直接产生;而内皮细胞、成纤维细胞可能通过IL-1和TNF的诱导而产生。

表4-4 CSF的生物学功能及临床应用 

CSF分子量(kDa)
鼠 人
主要产生细 胞主要集落刺激作用促进吞噬细胞功能临床治疗疾病使用情况基因定位外显子/内含子人与鼠同源性(%)人与鼠活性交叉糖基化
G-CSF(CSF-β)25 30Mo,En,Fb髓样、中性粒细胞集落增殖、分化成熟PMN的吞噬和杀伤功能,ADCC增加化疗作用,艾滋病白血病再生障碍性贫血、癌症,骨髓移植FDA已批准17q11~q135/473+0-
M-CSF
(CSF-1)
70 45(同源二聚体)Mo、En、Fb前单核、单核M 

吞噬和细胞毒功能,ADCC,促进IL-1、TNF-α的产生
Ⅰ期临床试验5q23~q31 80+N-
GM-CSF(CSF-α,CSF-2)23 22Tact、Fb、En、Mo多能干细胞、髓样干细胞、单核、嗜酸、中性粒细胞增殖增加M 

、Mo、PMN、Eo的数量,提高吞噬功能
二次化疗所致中性粒细胞减少症,异体和自体骨髓移植,再生障碍性贫血烫伤骨髓功能衰竭,血小板减小FDA已批准5q23~q314/354-N-
IL-3(multi-CSF)25 18Tact多能干细胞、多种定向祖细胞、前髓、髓样、红样、巨核、前单、单核、中性、嗜酸、肥大细胞体内注射IL-3增加外周血中PMN、Mo、Eo的数量,促进Eo ADCCⅠ、Ⅱ期临床试验5q23~q315/429_N-
EPO30 30-34肾基质细胞红细胞系促进BFU-E、CFU-E以及红系的增殖和分化贫血FDA已批准7q11~q225/480+N-/0-
SCF31×2(同源二聚体)肝细胞干细胞、造血祖细胞、髓系、红系、巨核细胞系干细胞增殖和分化,与IL-3、G-CSF、GM-CSF和EPO有协同作用癌症Ⅰ期临床试验  80  

Mo:单核细胞;M

:巨噬细胞;Eo:嗜酸性粒细胞;En:内皮细胞;Fb:成纤维细胞;Tact:活化T细胞

表4-5 产生GM-CSF的细胞和刺激物

细胞种类刺激物
生理性GM-CSF主要来源 
T淋巴细胞抗原、外源凝集素、CD28McAb、IL-1、HTLV
B淋巴细胞LPS、TPA
巨噬细胞LPS、FCS、吞噬作用、粘附作用
成纤维细胞TNF、IL-1、TPA
内皮细胞TNF、IL-1、TPA、修饰的LDL
间皮细胞EGF+TNF
成骨细胞PTH、LPS
病理性GM-CSF主要来源 
AMLTNF、粘附、IL-1
类风湿性关节炎滑膜 
实体瘤 

注:PTH:甲状旁腺激素

2.GM-CSF的分子结构和基因 人和鼠GM-CSF基因DNA序列有高度同源性,基因组约2.5kb长,包括4个外显子和3个内含子。小鼠GM-CSF基因位于11号染色体。在人则位于第5号染色体长臂,在IL-3基因下游9kb处,此外,人的IL-4、IL-5、M-CSF、M-CSF受体(C-fms)和早期生长应答基因-1(early growth response gene-1,EGR-1)也位于第5号染色体的长臂(表4-6)。

表4-6 人第5号染色体上某些生长因子、受体和CD抗原的基因

细胞因子IL-3、IL-4、IL-5、IL-13
M-CSF、GM-CSF、ECGF
受 体M-CSFR(C-fms)
PDGFR、β2AR
CD抗原CD14、CD49a、CD49b
其 它EGR-1

人和小鼠GM-CSF基因以及其它某些淋巴因子基因上游区TATA盒上游330bp有较高的同源性,包括一个富含GC的区域和一个10个核苷酸同一的序列(decanucleotideconsensus sequence),这一序列也见于人或小鼠IL-2和IL-3基因的promoter中。此外,CK-1(cytokine consensus-1)或称保守的淋巴因子元件1(conserved lymphokine element 1,CLE-1)在小鼠或人G-CSF、GM-CSF、IL-2和IL-3的基因组中均可见到;而CK-2仅见于人或小鼠GM-CSF和IL-3的基因组中。

人和小鼠GM-CSF分别由144和141氨基酸残基组成,均包含17氨基酸的先导序列。成熟的人和小鼠GM-CSF分子分别由127和124个氨基酸残基组成,在氨基酸水平上有54%同源性,但生物学作用具有种属特异性。GM-CSF含有高度保守结构的2个链内二硫键,其中51个与93位之间形成的二硫键对该因子的生物学活性有重要作用。人GM-CSF分子中第21~31和78~94氨基酸残基对刺激造血功能极为重要,而糖基无论在体内或体外对GM-CSF的生物效应似乎无影响。

用GM-CSF转基因小鼠造血细胞为研究模型,发现这类小鼠有高水平的GM-CSF,同时伴有许多细胞组织的损伤。自分泌GM-CSF的造血细胞同时转录IL-1α、TNF和FGF(成纤维细胞生长因子)mRNA。

13.GM-CSF的生物学活性 GM-CSF有多种生物学活性(表4-4和4-7)。

表4-7 GM-CSF的生物学活性

体外实验 
刺激细胞增殖骨髓细胞,粒细胞,巨噬细胞祖细胞,红样,巨核细胞祖细胞,AML,白血病细胞系,BFU-E,内皮细胞,单核-巨噬细胞,淋巴细胞,骨髓来源树突状细胞祖细胞,成骨肉瘤细胞,腺癌细胞
促进功能 
中性粒细胞存活和蛋白合成,移动抑制,氧化代谢,脱颗粒,细胞因子分泌,再循环,IgA介导吞噬作用,ADCC吞噬和杀死病原体,表面受体调变,花生四烯酸释放,白三烯和PAF合成
嗜酸性粒细胞存活,细胞毒,白三烯合成
嗜碱性粒细胞组胺释放
巨噬细胞细胞因子合成(如IL-1、TNF-α),杀灭寄生虫,表面受体、抗原表达,杀灭肿瘤,粘附,氧化代谢
朗罕氏细胞成熟,存活力和功能
体内 
促进造血,嗜酸细胞增多 
降低血清胆固醇 
髓样细胞增殖综合征 
失明和肌肉炎细胞浸润(转基因动物) 

有报导GM-CSF和IL-3的融合蛋白可明显增强造血功能,如融合蛋白PIXY321与同时表达GM-CSFR和IL-3R细胞株结合,亲和力增加5~10倍,促进细胞增殖作用是GM-CSF加IL-3作用的10倍,刺激BFU-E、CFU-E、CFU-GM、CFU-GEMM造血细胞集落作用比单独使用IL-3、GM-CSF或两者联合应用要高10~20倍。

4.GM-CSF受体 人和小鼠 GM-CSFR均由α、β两条链组成,单独α链与配体的结合为低亲合力,β链单独不结合配体,但与α链共同组成高亲和力受体,在信号转导中起主要作用。GM-CSFR。α、β两条链胞膜外结构均属于造血因子受体超家族(或称红细胞生成素受体超家族)成员。已证实GM-CSFRβ链为IL-3、IL-5受体所共用,但在人和小鼠β链的共同情况有所差异。

(1)小鼠GM-CSFR:α链又称STH分子,由包括信号肽在内的396个氨基酸组成,成熟分子约70kDa,与IL-3结合为低亲和力,Kd值4×10-8M。小鼠GM-CSFr β链有AIC2A和AIC2B两种分子,其中AIC2A为GM-CSFR所特有,AIC2B则为GM-CSFR、IL-3R、IL-5R所共有。β链与GM-CSFRα链组成高亲和力受体,Kd为3×10-10M。AIC2A由包括信号肽在内878个氨基酸组成,成熟分子120kDa,糖蛋白,胞浆部分413个氨基酸,不含激酶结构,但可被酪氨酸激酶磷酸化,在信号转导过程中发挥重要作用。

(2)人GM-CSFR:α链为低亲和力受体。人β链又称KH97分子,与小鼠GM-CSFr β链AIC2B有56%同源性,人GM-CSFR β链cDNA编码897个氨基酸,成熟分子120kDa,有16个氨基酸的先导序列,胞膜外区422个氨基酸,穿膜区26个氨基酸,胞浆区433个氨基酸,β链为IL-3、IL-5、GM-CSF受体所共用,其信号转导与酪氨酸磷酸化有关,有关信号转导机理参见本章第三节。

(3)GM-CSFR的分布:GM-CSFR主要分布于髓系细胞,但分布的方式有所不同。在中性粒细胞表面仅有GM-CSFR的α和β链,而无IL-5R和IL-3R的α链,因而IL-3、IL-5对GM-CSF与中性粒细胞表面GM-CSFR结合不发生竞争,由于α链数目少于或等于β链的数目,所以中性粒细胞表面仅有高亲和力GM-CSFR,而无低亲和力受体。IL-3、GM-CSF两种细胞因子均可作用于单核细胞,而且可以相互竞争结合。单核细胞可同时表达IL-3、GM-CSF的高亲和力受体,也表达这两种低亲和力受体,提示在单核细胞表面这两种细胞因子受体α链表达的数目多于β链。在嗜酸性粒细胞表面同时表达IL-3、IL-5和GM-CSF三种受体,而且IL-3、IL-5和GM-CSF三种配体均可相互竞争抑制。嗜碱性粒细胞亦具有这三种受体,但结合相应配体的能力依次是GM-CSF>IL-3>IL-5。

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