第二部分　预防用生物制品

一、注册分类

1。未在国内外上市销售的疫苗。

2。DNA疫苗。

3。已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。

4。由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。

5。采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。

6。已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。

7。采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。

8。与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。

9。更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。

10。改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。

11。改变给药途径的疫苗。

12。改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。

13。改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。

14。扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。

15。已有国家药品标准的疫苗。

二、申报资料项目

1。综述资料：

（1）新制品名称；

（2）证明性文件；

（3）选题目的和依据；

（4）药品说明书样稿、起草说明及参考文献；

（5）包装、标签设计样稿。

2。研究结果总结及评价资料。

3。生产用菌（毒）种研究资料：

（1）菌（毒）种的来源、特性和鉴定资料；

（2）种子批的建立和检定资料；

（3）菌（毒）种传代稳定性研究资料；

（4）中国药品生物制品检定所对生产用工作种子批的检定报告。

4。生产用细胞基质研究资料：

（1）细胞基质的来源、特性和鉴定资料；

（2）细胞库的建立和检定资料；

（3）细胞的传代稳定性研究资料；

（4）中国药品生物制品检定所对生产用细胞基质工作细胞库的检定报告；

（5）培养液及添加成份的来源、质量标准等。

5。生产工艺研究资料：

（1）疫苗原液生产工艺的研究资料，确定的理论和实验依据及验证资料；

（2）制剂的处方和工艺及其确定依据，辅料的来源及质量标准。

6。质量研究资料，临床前有效性及安全性研究资料：

（1）质量研究及注册标准研究资料；

（2）检定方法的研究以及验证资料；

（3）与同类制品比较研究资料；

（4）产品抗原性、免疫原性和动物试验保护性的分析资料；

（5）动物过敏试验研究资料；

（6）动物安全性评价资料。

7。制造及检定规程草案，附起草说明和相关文献。

8。临床试验申请用样品的制造检定记录。

9。初步稳定性试验资料。

10。生产、研究和检定用实验动物合格证明。

11。临床试验计划、研究方案及知情同意书草案。

12。临床前研究工作总结。

13。国内外相关的临床试验综述资料。

14。临床试验总结报告，包括临床试验方案、知情同意书样稿、伦理委员会批准件等。

15。临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准等方面的工作总结及试验研究资料。

16。确定疫苗保存条件和有效期的稳定性研究资料。

17。对审定的制造和检定规程的修改内容及其修改依据，以及修改后的制造及检定规程。

18。连续三批试产品的制造及检定记录。

三、申报资料项目表

注：1。“＋”指必须报送的资料；

2。“－”指毋须报送的资料；

3。“±”指根据申报品种的具体情况要求或不要求。

四、申报资料的说明

1。申请临床试验报送资料项目1～11；完成临床试验后报送资料项目1、2和12～18。

2。资料项目1：

（1）新制品名称：包括通用名、英文名、汉语拼音、命名依据等，新制定的名称，应说明依据。

（2）证明性文件包括：

①申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；

②申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态的说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；

③申请新生物制品生产时应当提供《药物临床研究批件》复印件及临床试验用药的质量标准；

④直接接触制品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。

（3）立题目的与依据：包括国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或者生产、接种使用情况的综述；对该品种的创新性、可行性等的分析资料。

（4）药品说明书样稿、起草说明及参考文献，包括：按照有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明，相关文献或者原发厂最新版的说明书原文及译文。

3。资料项目3：

（1）菌（毒）种的来源、特性和鉴定资料包括：生产用菌（毒）种的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史（包括分离、鉴定和减毒等），特性和型别、对细胞基质的适应性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力（或者毒性）及保护力试验等研究；

（2）种子批的建立和检定资料包括：生产用菌（毒）种原始种子批、主代种子批、工作种子批建库的有关资料，包括各种子批的代次、制备、保存，对种子库进行全面检定，检定项目包括外源因子检测、鉴别试验、特性和型别、感染性滴度、抗原性、免疫原性等；主代种子批菌毒种还须进行基因序列测定；

（3）菌（毒）种传代稳定性研究资料包括：确定限定代次的研究资料，检定项目参见种子批的检定项目。

4。资料项目4：

（1）细胞基质的来源、特性和鉴定资料包括：生产用细胞基质的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史（包括建立细胞系、鉴定和传代等），生物学特性、核型分析、外源因子检查及致肿瘤试验等研究；对于更换细胞基质生产的疫苗，原则上所用细胞基质的安全性风险不可高于已上市疫苗；

（2）细胞库的建立和检定资料包括：生产用细胞基质原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库建库的有关资料，包括各细胞库的代次、制备、保存，对细胞库进行全面检定，检定项目包括生物学特性、核型分析及外源因子检查等；

（3）细胞的传代稳定性研究资料包括：确定使用的限定代次，检定项目参照细胞库的检定项目，并增加致肿瘤试验；

（4）培养液及添加成份中涉及牛源性物质的，需按国家食品药品监督管理局的有关规定提供相应的资料；

（5）细菌疫苗一般可免报本项资料。

5。资料项目5：

（1）疫苗原液生产工艺的研究资料包括：优化生产工艺的主要技术参数，细菌（或者病毒）的接种量、培养条件、发酵条件、灭活或者裂解工艺的条件、活性物质的提取和纯化、对人体有潜在毒性物质的去除及去除效果验证、偶合疫苗中抗原与载体的活化、偶合和纯化工艺、联合疫苗中各活性成份的配比和抗原相容性研究资料等，提供投料量、各中间体以及终产品的收获量与质量等相关的研究资料；检验分析和验证在该生产工艺条件下产品的质量情况；

（2）生产过程中加入对人有潜在毒性的物质，应提供生产工艺去除效果的验证资料，制定产品中的限量标准并提供依据。

6。资料项目6（1）：

（1）对于纯化疫苗等，质量研究一般包括抗原组份、含量、分子量、纯度、特异性鉴别等的检测，同时应进行非有效成份含量（或者有害杂质残留量）分析并制定相应的限量标准；

（2）联合疫苗、偶合疫苗和多价疫苗中各单组份的质量研究和检定结果；

（3）生产工艺确定以后，应根据多批试制产品的检定结果，用统计学方法分析确定产品的注册标准；

（4）按注册分类15申报的疫苗，原则上其质量标准不得低于已上市同品种；

（5）采用DNA重组技术生产的疫苗，应参照治疗用生物制品要求提供相应资料。

7。资料项目6（3）：

如已有同类疫苗上市，需与已上市疫苗进行比较研究；如在已上市疫苗的基础上进行相应变更，需与原疫苗进行质量比较研究；对于联合疫苗，需与各单独疫苗进行质量比较研究。

8。资料项目6（6）：

（1）对类毒素疫苗或者类毒素作为载体的疫苗应提供毒性逆转试验研究资料；

（2）根据疫苗的使用人群、疫苗特点、免疫剂量、免疫程序等，提供有关的毒性试验研究资料。

9。资料项目9和16：

疫苗的稳定性试验一般需将三批以上样品放置拟定贮存条件下，每隔一定时间检测效力/活性等指标，分析变化情况，在重要时间点需进行全面检测。此外，尚需进行加速稳定性研究。

10。资料项目18：

申报生产时连续三批试产品的生产规模应与其设计生产能力相符，上市前后的生产规模应保持相对的一致性；如上市后的生产规模有较大幅度变化，则需按照补充申请重新申报。

五、关于临床试验的说明

1。临床试验的受试者（病例）数应符合统计学要求和最低受试者（病例）数的要求。

2。临床试验的最低受试者（病例）数（试验组）要求：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：300例，Ⅲ期：500例。

3。注册分类1～9和14的疫苗按新药要求进行临床试验。

4。注册分类10的疫苗，提供证明其灭活或者脱毒后的安全性和有效性未发生变化的研究资料，可免做临床试验。

5。注册分类11的疫苗，一般应按新药要求进行临床试验，但由注射途径给药改为非注射途径的疫苗可免做Ⅰ期临床试验。

6。注册分类12和15的疫苗，一般仅需进行Ⅲ期临床试验。

7。注册分类13中改变免疫程序的疫苗，可免做Ⅰ期临床试验。

8。应用于婴幼儿的预防类制品，其I期临床试验应当按照先成人、后儿童、最后婴幼儿的原则进行。

9。每期的临床试验应当在设定的免疫程序完成后进行下一期的临床试验。

10。对于首次申请在中国上市的疫苗，应进行流行病学的保护力试验。

六、进口预防用生物制品申报资料和要求

（一）申报资料项目要求

申报资料按照《注册申报资料项目》要求报送。申请未在国内外上市销售的疫苗，按照注册分类1的规定报送资料；申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的疫苗，按照注册分类6规定报送资料；申请已在国内上市销售的疫苗，按照注册分类15的规定报送资料。

（二）资料项目1。（2）证明性文件的要求和说明

1。资料项目1。（2）证明性文件包括以下资料：

（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许疫苗上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书及其中文译本。

申请未在国内外上市销售的疫苗，本证明文件可于完成在中国进行的临床试验后，与临床试验报告一并报送。

（2）由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。

境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件。

（3）申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。

2。说明

（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许疫苗上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件，须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证；

（2）在一地完成制剂生产由另一地完成包装的，应当提供制剂厂和包装厂所在国家或者地区药品管理机构出具的该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件；

（3）未在生产国家或者地区获准上市销售的，可以提供在其他国家或者地区上市销售的证明文件，并须经国家食品药品监督管理局认可。该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件，须由生产国或者地区药品主管机构出具。

（三）其他资料项目的要求

1。资料项目13应当报送该制品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。

2。全部申报资料应当译成中文并附原文，其中文译文应当与原文内容一致。

3。疫苗标准的中文本，必须符合中国国家药品标准的格式。

（四）在中国进行临床试验的要求

1。申请未在国内外上市销售的疫苗，应当按照注册分类1的规定申请临床试验。

2。申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的疫苗，应当按照注册分类6的规定申请临床试验。对于首次申请在中国上市的疫苗，应进行流行病学的保护力试验。

3。申请已有国家药品标准的疫苗，应当按照注册分类15的规定申请临床试验。