三、抗体多样性的遗传学基础
机体对外界环境中种类众多抗原刺激可产生相应的特异性抗体,推算出抗体的多样性在107以上。抗体多样性主要由基因控制。
1.胚系(germ line)中众多的V、D、J基因片段 在胚系上,尚未重排的Ig基因片段数量相当多,这是生物在长期进化中形成的。表2-6例举了小鼠H链和L链重排的多样性以及H链和κ链相互随机配对所推算的多样性数目。
表2-6 小鼠Ig多样性(举例)
多肽链 | 基因片段数 | V区基因重组方式 | 经重排的随机配对后* 推算的多样性数目 | |||
V | J | |||||
H链 | 1000 | 12 | 4 | V-D-J | 4.8×104 | 4.8×107 |
κ链 | 250 | - | 4 | V-J | 1.0×103 |
*多样性数目不包括VDJ连接多样性、N区插入和体细胞突变所增加的多样性数目
2.VDJ连接的多样性在L链基因重排过程中V-J连接位点有一定的变异范围,例如VL基因片段3'端5个核苷酸CCTCC和JL基因片段5'端4个核苷酸GTGG连接时,总共9个核苷酸中只有6个核苷酸编码L链第95、96位氨基酸,因此可产生8种不同的连接方式。在H链基因重排过程中K-J以及V-D-J连接时都可有连接多样性的存在。
3.体细胞突变(somaticmutation)体细胞在发育过程中可发生基因突变。以长期体外培养的B细胞前体为例,每个细胞每个碱基对的突变率约为1~43×10-5,这种点突变主要发生在V基因。体细胞突变扩展了原有胚系众多基因片段重排的多样性。
4.N区的插入在IgH链基因片段重排过程中,有时可通过无模板指导的机制(nontempletdirected mechanism),在重组后D基因片段的两侧即VH-DH或DH-JH连接处额外插入称为N区的几个核苷酸。N区不是由胚系基因所编码。在N区插入前,先通过外切酶切除VH-DH或DH-JH连接处几个碱基对,然后通过末端脱氧核苷酸转移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT)连接上N区。由于额外插入了N区,可发生移码突变(fuame shift mutation),使插入部位以及下游的密码子发生改变,从而编码不同的氨基酸,大大地增加了抗体的多样性。
5.L链H链相互随机配对 如表2-6所示,小鼠H链和κ链随机配对后推算其多样性可达4.8×107,如果再加上H链与λ链的随机配对其多样性应更多了。

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