三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

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葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)缺乏症是一种主要表现为溶血性贫血的遗传病,一般平时无症状,但在吃蚕豆或伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿黄疸贫血等急性溶血反应。

众所周知,红细胞中糖代谢主要是通过无氧糖酵解进行,但也有10%通过戊糖代谢旁路(图8-2)。G6PD活性正常是,可以生成足量NAKPH,从而保证了红细胞中GSH含量。GSH通过下列反应可消除机体在氧化还原过程中(特别是气体性药物作用下)生成的H2O2的毒性作用。

不难看出,若G6PD缺乏,NADPH生成不足,则红细胞GSH含量减少,H2O2可迅速将GSH破坏,过多的H2O2氧化Hbβ链表面半胱氨酸的SH基。表面SH氧化后,Hb的4条肽链接触面不稳定而散开,Hb内部的SH也被氧化,导致Hb变性。变性的珠蛋白附着于红细胞膜上,在显微镜下可观察到,即变性珠蛋白小体(Heinz小体)。此外,H2O2还可氧化红细胞膜上的SH基,故这种红细胞易在血中破坏。最近研究表明,NADPH的减少本身,也降低了红细胞对H2O2的抵抗作用。由于以上原因,红细胞变形性降低,不易通过脾(或肝)窦而遭阻留破坏,引起血管内和血管外溶血。

红细胞的戊糖代谢旁路

图8-2 红细胞的戊糖代谢旁路

基因突变所产生G6PD生化变异型已报告400种以上。中国人中已发现30多种。根据临床表现可分为二类:①酶活性严重缺乏(酶活性测不出)伴有非代偿性慢性溶血(属非球形溶血性贫血);②酶活性严重缺乏(活性<10%)或中度缺乏(10%-60%),仅在有诱因作用后才溶血,我国多为后一类。也有酶活性轻度降低、正常(60%-150%)或升高(>150%)的变异型,一般无溶血现象

G6PD缺乏症女性杂合子的外周血片示嵌合体

图8-3 G6PD缺乏症女性杂合子的外周血片示嵌合体,细箭头示正常红细胞;粗箭头示G6PD缺乏红细胞

G6PD基因定位于Xq28,由13个外显子组成,全长18kb,编码515个氨基酸。G6PD缺乏症呈X连锁不完全显性遗传,男性半合子呈显著缺乏,女性杂合子酶活性变异范围大,可接近正常亦可显著缺乏。根据Lyon假说,女性杂合子实际上应是含有G6PD缺乏红细胞和正常红细胞的嵌合体,这已从形态学上证实(图8-3),两种细胞系的细胞嵌合数量不同直接影响女性(G6PD)缺乏杂合子的酶活性水平,故在临床上具有不同的表现度。

由于生化变异型已报告太多,靠酸蛋白的生化学特点(如电泳速率,热稳定性等)来区分出新的变异型已很困难。自1986年克隆了此基因,特别是1991年发表了此基因的DNA全顺序后,就已从DNA水平鉴定G6PD基因的突变类型。目前已知,G6PD基因的主要突变形式是点突变。国际上报告了50多种点突变和1种1个密码子缺失的缺失型突变,其中中国人已报告11种点突变(表8-1)。不同生化变异型可以具有相同的点突变;也有不同点突变具有同一生化异型。有的突变只产生多态性而与酶活性降低无关。

表8-1 中国G6PD缺乏者中的11种点突变

类型顺序(cDNA)碱基改变氨基酸置换
Ch11376G→T精→亮
Ch21388G→T精→组
Ch31311G→T
Ch4392G→T甘→缬
Ch51024G→T亮→苯丙
Ch695A→G精→组
Ch7592C→T精→半胱
″Chinese1″835A→T苏→丝
″Chinese2″1360C→T精→半胱
″Chinese3″493A→G冬酰→天冬
CT2487G→A甘→丝

注:Ch3的内含子Ⅺ93位有C→T突变。Ch3突变为为一种同义突变,具有多态特点

G6PD缺乏症呈世界性分布,但比较集中于亚热带地区。据估计全球G6PD缺乏症患者达2亿人。我国主要分布于黄河流域以南各省,尤以广东、广西、海南、贵州、云南、四川发生率高,约4%-20%。

G6PD缺乏症是某些常见药物性溶血的遗传基础。已知能引起G6PD缺乏者溶血的药物和化学制剂有数十种之多,有不少是常用药物(图8-2)。故G6PD缺乏症患者因治疗必须使用表8-2中某些药物时,应在医生严密监护下使用。G6PD缺乏症尚是蚕豆病、新生儿黄疸、某些感染性溶血(如病毒性肝炎、流感、大叶性肺炎伤寒、腮腺炎等)发生的遗传背景,其中新生儿黄疸引起核黄疸可导致患儿智力低下,甚至死亡。

表8-2 G6PD缺乏者应禁用或慎用的药和、化学制剂及食物

抗疟药:伯氨喹啉,扑疟母星,氯喹
磺胺药:磺胺,乙酰横胺,横胺吡啶,TMP-SMZ等
砜类药:氨苯砜,普洛明
止痛药:阿司匹林,非那西丁
虫药:β萘酚,锑波芬,来锐达唑(nitridazole)
抗菌药:硝基呋喃类,氯霉素,对氨水杨
共它:蚕豆,丙横舒,BAL,大量维生素K等

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