二、物理化学的配伍变化

药物间的物理化学配伍变化由于所处理状态或剂型的不同而不同。有些变化的基本机理是相同的。

（一）固体药物的生理化学配伍变化固体状态下配伍的物理变化主要是配伍时出现润湿、液化、硬结、变色、分解型时及产生气体等现象。

1．润湿与液化制造固体型时为了有利于成型，大多数成分保持固态，但有时二种或二种以上的固体药物配伍时在制造或贮存过程中发生润温和液化，给制造上带来因难和影响产品质量。造成润湿与液化的原因主要有四个：

（1）由于药物间反应成水分，固体的酸类与碱类物间反应能形成水。如制造泡腾固体制剂时常用碳酸氢钠与有机酸（如枸橼酸），两者混合时在稍高湿度下会较快产生中和反应放水分，使混合物润湿。

（2）含结晶水多的盐与其它药物发生反应后形成含结晶水少的盐而放出结晶水。如醋酸铅与明矾混合则放出结晶水。

（3）混合物的临界相对湿度下降而吸湿：固体药物的吸湿与度及空气相对湿度有关。一些水溶性药物在室温下其监界相对湿度高时则会出现润湿甚至液化（见散剂部分）。

（4）形成低共熔混合物：一些醇类、酚类、酮灰、酯类药物如簿荷脑、樟脑、香、草酚、苯酚、水合氯醛等，在一定温度下低共熔混合物能否液化或润湿除与混合物中的药物本身熔点等性质有关外还与混合物中二重量比有关。药物的粒径越细产生润湿或液化的速度越快，研磨也能加快润湿。，形成低共熔混合物的液化利于制造。另外有研究表明形成低共熔混合物能促进一些药物的溶解速率。如65％阿司匹林与37％乙酰苯胺所形成的低共熔混合物比二者相同比例的混合物溶解快。氯霉素与尿素的低共熔混俣物可加速氯霉素的溶解和吸收。这是由于这些固体的低共熔混合物是一种固体分散物。

2．结快散剂、颗粒剂由于药物吸湿而后又逐渐干燥会引起结块。结块会使这类剂型的质量变坏，有时会同导致药物分解失效。

3．变色药物间引起氧化还原、聚合、分解等反应时，有时产生带色化合物或发生颜色上变化，如含酚基化合物与铁盐间相互作用使混合物颜色有变化。有些药物容易氧化变色，而与另一药物配伍时则反应加速，如水杨酸盐与碱性药物配伍。有些药物在光线照射，高温及湿度下反应更快。

4．产生气体产生气体也是药物发生化学反应的结果。如碳酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐与酸类药物，铵盐及乌洛托品与碱类药物混合时也可能产生气体。如溴化铵与利尿素配伍可放出氯气。固体剂型中药物配伍变化特别是化学变化比在液体剂型中慢。药物分散程度越细则越容易引起反应。在空气干燥的情况下反应可能变得更慢些。

（二）液体间剂型中药物间物理化学配伍变化各种液体剂型的药物配伍变问题虽然各有些差别，但大致相同。目前药物治疗上生广泛采用注射液给药而且常常多种注射液配伍在一起注射，因此本节以注液配伍变化为主进行讨论。注射液的物理化学配伍变化主要出现混浊、沉淀、结晶、变色、水解、效价下降等现象。如15％的硫喷妥钠水性注射液与非水溶媒制成的西兰注射液混合时可析出沉淀。又如多巴胺注射液配伍后逐渐变成粉红色至紫色。枸橼酸小檗碱注射液与等渗氯化钠混合时则析出结晶状沉淀等等。肉眼看不到变化的配伍禁忌主要是在一些水溶液中不稳定的药物，一般都将加入一些溶媒或加入输液中，有时与其它性注射液混合，在这种情况下原来条件（如pH）产生了变化，因而变得不稳定。如红霉乳糖酸盐与葡萄糖氯化钠注射液配合后（pH为4.5）6小时效价等下降约12％。因为红霉素在酸糖酸性条件下（pH5以下）不稳定，如果与一些药物配伍后pH下降至0.4左右则6小时会失效50％以上（25⁰）。这种情况由于肉眼观察不到，所以带来的危害性往往是严重的。此外，有些药物与输液配伍，虽然用肉眼观察不到沉淀，但用微孔滤膜显微镜及电子显微镜法可观察有大量的微粒或微晶存在。如先锋霉素I号溶液在pH4.9时为12161粒／L，pH8为2831粒／L。pH4.9时微粒呈片状无晶体形大块沉淀物。而pH6.9时无晶形大沉淀具粘性认为这些物质粘附性在人体血管内壁可能性较大，故易引起局部剌激与静脉炎。这类问题已引起人们的注意。注射液中产生配伍变化的因素很多,其中主要有以下四个方面：

1．输液的组成常用的输液有5％葡萄糖注射液，等渗化钠注射液、复方氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、右旋糖酐注射液。转化糖注射液及各种含乳酸钠的制剂等，这些单糖、盐、高分子化合物的溶液一般都比较稳定，常与注射液配伍。有些输液由于它的特殊性质，而不适于某些注射液的配伍。如：

（1）血液：血液不透明，在产生沉淀混浊时不易观察。血液成份极复杂，与药物的注射液混合后可能引起溶血、血球凝聚等现象。

（2）甘露醇：甘露醇注射液含20％以及25％甘露醇，为一过饱和溶液。甘露醇在水中的溶解度（25⁰）为1：5.5故20％已超过其溶解度，但一般不易析出结晶（如有结晶析出，可加温到37⁰使之完全溶解后应用）。这种溶液加入某些药物如氯化钾，氯化钠等的溶液能引起甘露醇结晶析出。

（3）静脉注射用脂肪油乳剂：这种制品要求油的分散程度很细，油相直径在几个μm以下，这类制品与其它注射液配伍应慎重。因乳剂的稳定性受许多因素影响，加入药物往往能破坏乳剂的稳定性，产生乳剂破裂，油相合并或油相凝聚等现象。

2．输液与添加注射液间的相互作用：

（1）溶媒组成的改变：注射剂有时为了有利于药物溶解、稳定而采用非水性溶媒如乙醇、丙二醇甘油等。当这些非水性溶媒的注射剂加入输液（水溶液）中时，由于溶媒组成的改变而析出药物。如氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5％葡萄糖注射液中时往往析出氯霉素。但输注液中氯霉素的浓度低于0.25%则不致析出沉淀。

（2）pH的改变：注射液pH值是一个重要因素，在不适当的pH下，有些药物会产生沉淀或加速分解。如新生沉淀。5％硫喷妥钠10ml加于5％葡萄糖500ml中则产生沉淀。这都是由于pH下降而产生沉淀。许多抗生素类药物不同pH条件下其分解速度颇不同。如乳糖酸红霉素在等渗氯化钠中（pH约6.45）24小时分解3％，若在糖盐水中（pH约5.5）24小时则分解32.5％。输液本身pH是直接影响混合后pH的因素之一。而各种输液有不同的pH值范围，而且所规定的pH范围较大。例如葡萄糖注射液的pH为3.2－5.5，如pH为3.2则与酸不稳定的抗生素配伍时会引起分解失效的百分数较大。如青霉素G在混后pH值为4.5的溶液中在4小时内损失10％，而在pH3.6时，一小时即损失10％；4小时损失40％的效价。先锋霉素5号在5％葡萄糖注射液中与维生素C注射液配伍，24小时内含量下降8.9％。因此联合使用时间不可超过6小时。PH对药物稳定性影响极大。这是因为这些物质的分解速度与溶液中的[H⁺]有关。PH相差一个单位则[H⁺]最低抑制剂之间，[H⁺]相差约200倍。而葡萄糖氯化钠注射液（pH3.5-6.0）则[H⁺]相差约320倍。很多药物在这种pH辐度中不适应。因此，对制剂的pH及其范围应有足够的注意。

（3）缓冲容量：pH对于产生配伍禁忌影响虽然很大，但药液混合生的pH是受注射中所成份的缓冲能力决定的（有些加入缓冲剂）。缓冲剂抑pH变化能力的大小称为缓冲容量。有些输液中含有阴离子如乳酸根等，它们有一定缓冲容量。在酸性溶液中沉淀的药物，在含有缓冲能力的弱酸溶液中常会出现沉淀。如5％硫喷妥钠10ml加入生理盐水或林格氏液（500ml）中不产生变化，但加入5％葡萄糖或含乳酸盐的葡萄糖液中则析出沉淀，这是由于具有一定低pH并有一定缓冲容量的溶液，使混合后的pH下降至药物沉淀的范围以内所致。

（4）离子作用：有些离子能加速某些药物的水解反应。如乳酸根离子能加速氯苄青霉素的水解。若氯苄青霉素在含乳酸的复方氯化钠注射液中4小时后可损失20％则没有变化。乳酸根还能加速青霉素G的分解，pH为6.4时青霉素G的分解速度与乳酸根离子浓度（在0.1M-0.5M之间）成正比，且其作用比枸橼酸根强。另一方面，青霉素G及某些半合成青霉素如氨苄青霉素等在权性是能胺蔗糖、葡萄糖及右旋糖酐所作用使效价下降，但在37⁰和pH高于8.0时在10％葡萄糖、5％葡萄糖或6％右旋糖酐中其效价下降的趋势则能被足够量的碳酸氢钠所抑制，在室湿失效变慢。

（5）直接反应：某些药物可直接与输液中一种成份反应。如四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下，由于形成螯而合物而产生沉淀。但此螯合物在酸性下有一定的溶解度，故在一般情况下与复方氯化钠配伍时不同至于出现沉淀。除Ca⁺⁺外，四环素还能与Fe⁺⁺形成红色、AI⁺⁺形成黄色、Mg⁺⁺形成绿色的螯合物。

（6）电解质的盐作用：例如两性霉素B在水中不溶，在强酸性及强碱性溶液中能溶解（1mg/ml）本品的注射用水的溶液为胶体分散，只能加在5％葡萄糖注射液中静滴。如果在大量电解的输液中则能被电解质盐析出来，以致胶体粒子凝而产生沉淀。

（7）聚合反应：有些药物在溶液中可能形成聚俣物。如氨苄青霉素10％（）的浓贮备淮虽贮于冷暗处，但放置期间pH稍有下降便出现变色，溶液变粘稠，甚至会产生沉淀。这是由于形成聚合物所致。有人认为青霉素的变态反应与形成聚合物有关。氯苄青霉素的聚合作用认为与6氨基青霉素酸相似。青霉素G与先锋霉素II亦有类似的反应。聚合物会引起过敏。聚合物会引起过敏、聚合物形成过程与时间及温度均有关。

（8）药物与机体中某些成份的结合：某药物如青霉素与蛋白南能结合。这种结合可能会增中变态反应，缺以这种物质加入蛋白质类输液中使用是不妥当的。

3．注射液之间的相互作用：除将两种以上的注射液混合以外，还常常将两种以上的注射液加入输液中一起作静注。两种注射液混混后的药物浓度比与输混合者大，因而更容易出问题。这方面的配伍变化，大部分是由于pH改变的影响。由于两种注射液的pH稳定范围差较大，例如盐酸四环注射液的pH1.8-2.98，而磺嘧啶钠的注射液的pH为8.5-10.5,以在混合容易产生配伍变化。许多有机碱在水中难溶而需制成强本牟盐，如氯丙嗪加盐酸制成酸氯丙嗪则在水中易溶。但当加碱于酸氯丙嗪溶液中又会析出氯丙嗪。许多有机酸类（如巴比妥类、磺胺类等）在水中难溶，需要加碱制成的钠盐才能配成溶液。所以这类注射液与其它酸性液配伍后，由于混合液pH的变化而往往容易产生沉淀。如盐酸四环注射液与乳酸钠注射配伍时，则使盐酸四环素注射液pH上升而析出四环素的沉淀。

在输液中，加入两种以上的注射液，由于最后体积的增加而增加了溶解量以致有时不致出现沉淀。如氯茶碱注射液加于5％葡萄糖液（1g/L）时为pH8.5，再加盐酸球素（0.5g/L）则pH下降到4.0这是由于盐酸四球素加了抗坏血酸作缓冲使pH变低。氨茶碱在pH8.0以睛是不稳定的。此混合液在12小时内无沉淀产生，但浴液颜色变暗。

4．影响配伍变化的其它因素：

（1）配合量：配合量的多少影响到浓度，一此物在一定浓度下才出现沉淀。如阿拉明注射液与氢化可的松琥珀酸钠注射液，在等渗化钠或5％葡萄糖注射液中各为100mg/L时，观察不到变化。但浓度为300mg/L氢化可的松琥珀酸钠与200mg/L阿拉明时则出现沉淀。

（2）反应时间：许多药物在溶液中的反应有时很漫，个别注射液混合向小时才出现沉淀，所以在短时间内使用完是可以的。但作用输液的时间有长有短，一般在4小时内应输完。如需要入的量较大时，可分为几次输入，每次重新配合，这样还可减少液被污染的机会。

（3）温度：反应速度受温度影响很大，一般每升高10℃反应速度增2－3倍。通常输液过程中温度波动不大。但须注意注射液混合后注射（输入）前这段时间要短,如将粉末或冻干的安辣剂制成贮备溶液时，此浓溶液应贮存于冷暗处，以防止因湿度过高或时间过长而变质。

（4）氧与二氧化碳的影响：有些药物制成注射液须在安瓿内充填惰性气体如N₂等，以防止药物被氧化。有些CO₂的影响，如苯妥英钠、硫喷妥钠等注射液，因吸收空气中的CO₂使溶液的pH下降，故亦能有析出沉淀的可能。

（5）光敏感性：有些药物对光是敏感的，如两性霉素乙、呋喃妥因钠、磺胺嘧啶钠、核黄素，四环素类雌性激素类药物。两性霉素乙的液体应以黑纸遮好，避免强光照射。

（6）混合的顺序：有些药物杨合时产生沉淀现象可用改变混合顺序的方法来克服。如1g氨茶碱与300mg菸酸配合，先将氨茶碱用输淮稀释至100ml，再慢慢加入菸酸则可达到澄明的溶液，如先将两种药液混合后稀释则会析出沉淀。

（7）成份的纯度：有些制剂在配伍时发生的异常现象，并不是由于成份本身而是由于原辅料的不纯（含有杂质）所引起。例如氯化原料中含有微量的钙盐，当与2.5%枸橼酸钠注射液配合时往往产生枸橼酸钙的悬浮微粒而混浊。中草药注射液中未除尽的高分子杂质也能在长久贮存过程中。或与输液配液配伍时出现混浊或沉淀。此外还应考虑到注射剂中常常加有各种附加剂，如缓冲剂，助溶剂、抗氧剂等，它们之间或它们与药物之间往往会发生反应而出现配伍变化。注射液中有极小一部分为油性溶液混悬液，由于油水不相混溶所以这些注射液与水性液配合伍后一般情况下得不到均匀的分散体系，通常不宜配伍使用。其它液体药物的配伍除可,出现上述情况外，可以出现分层现象。