HPV的基因组是双链闭环DNA，其长度为7200-8000bp，分子量约5.2×10KDa。一般说来，HPV基因组可以分为3个区段：早期区、晚期区及上游调节区（URR）或长控制区（LCR）或非编码区（NCR）。早期区与晚期区约有10个主要开放读码框架（ORF），约占基因组的60%，均在双链DNA的一条链上编码，早期区约占4Kb，编码5-8个开放阅读框架，依次为E6、E7、E1（E8）、E2 、E4 （E3 ）、E5 ，早期区的功能涉及DNA复制、转录调节及细胞转化，晚期区也称L区，约3000bp，有两个主要ORF，分别称为L1，L2，编码病毒自身结构蛋白，与E区的转录方向一致。非编码区即URR区，位于L1和E6之间，长约1000bp，含有一些AT丰富区，含有内含子，增强子序列。HPV-16在URR区保守序列为TTTGGCTT，这也是角朊细胞依赖性增强子的一部分，与HPV的表皮向性有关，此外，其还可能使HPV-16DNA 以环状结构存在于癌细胞中。

（一）早期转录及早期蛋白

E₁ORF3′端变异可以使细胞发生形态学变化，并使DNA呈整合状态，游离DNA复制的能力可被另一DNA上的野生型E1ORF所互补，这就表明变异区具有一种反式作用的功能。E1ORF5′端具有游离DNA复制的负调节功能，此外E1蛋白的一个区段在氨基酸水平与SV40大T抗原有较强的同源性，这一区域位于E1蛋白C端的1/2，而大T抗原参与核苷酸结合，并具有ATP酶活性因此提示E1参与病毒DNA的复制。E2ORF编码一种早期区的反式激活因子，后者又可能作用于URR区，而同一E2ORF的3′端编码一种可抑制上述反式激活因子的蛋白,所以E2ORF编码着2个在功能上相拮抗的蛋白。E7ORF含有一个转化基因，可以使大鼠血管3Y1细胞转化。此外，E7尚与调节基因拷贝数有关。

（二）晚期转录及晚期蛋白

晚期区编码L1和L2蛋白，L1是主要的核壳蛋白，L1的抗体可与成熟病毒的核衣壳相作用，L2的作用则尚未明晰，可能是次要的核蛋白，而且可能与病毒的宿主选择性有关。晚期蛋白的多聚腺苷酸信号位于L1ORF之后。

URR区：是乳头瘤病毒基因组中变异较大的一个区段，甚至在密切相关的型别之间也有差异。所有型别的HPV在URR区段中都含有重复序列，可增强基因转录，进而影响病毒的致病力。