一、染色体病

染色体病是由于染色体数目或结构异常而发生的疾病。染色体数目异常比结构异常更为常见。

1．数目性染色体畸变 染色体的数目异常可表现为非整倍体（aneuploid），即其数目并非单倍体（haploid）的整倍数，在数目上出现多或少于整倍体，如45或47条染色体。还可表现为多倍体（polyploid），即染色体数目整倍多于单倍体，如三倍体（triploid）69条，四倍体（tetraploid）92条。常见的非整倍体患者是某对染色体不是2条而出现3条，称为三体综合征（trisomic syndrome）。如果某对染色体缺少1条，则称为单体综合征（monosomic syndrome）。多倍体患者很少见，可见于肿瘤细胞和流产胎儿。

染色体数目异常几乎全是减数分裂不分离（non disjunction）或分裂后期迟延(anaphase lag)的结果。在第一或第二次减数分裂时期，由于两条同源染色体未能分开，而造成子代细胞染色体数目或多或少。

2．结构性染色体畸变 这种畸变是在细胞分裂过程中曾有染色体断裂所致。常见的结构异常有缺失、环状染色体、易位、重复、倒位和等臂染色体（图6－1）。

（1）缺失：指染色体丢失一段。即染色体一处断裂，其无着丝粒的一端常丢失，成为末端缺失；染色体两处断裂，可造成中间段的丢失，为中间缺失。由于遗传基因随染色体断片而丢失，可造成该个体患严重的多发缺陷。

（2）环状染色体：一条染色体的两端发生断裂，两侧末端片段丢失，断端相互连接形成环状染色体。

（3）易位：当两条非同源染色体同时发生断裂时，断落片段由一条染色体移至另一条染色体的断端上，形成易位染色体。易位可以是平衡性的，也可以是不平衡性的。在易位发生过程中，可造成染色体的点缺失，基因断裂损伤或位置效应，由此产生表型异常，此种称为不平衡易位（unbalanced translocation）。没有遗传物质的得失者，表型正常，称为平衡性易位（balanced translocation）。这两种易位很难从常规染色体检查中区分。

（4）重复：是指一条染色体的断片移至同源染色体的相应部位上，造成该同源染色体此段重复。

（5）倒位；是指一条染色体两处断裂，中间的片段倒转180°后，再与两断端连接起来，形成倒位，这种倒位可以发生在两臂间，也可发生在臂内。

（6）等臂染色体：是着丝粒分裂异常所致。正常应是纵裂分开，如果横裂分开，短臂与短臂，或长臂与长臂相接，各形成等臂染色体。

图6－1 人类染色体几种结构畸变的模式图

由上可见，染色体断裂是结构重排、结构异常的重要前提。没有先发生断裂，就没有结构的异常。断裂本是常见的生理现象，减数分裂或有丝分裂中均可发生。用姊妹染色单体交换检查方法可查出。尽管断裂经常发生，但显然大部分断裂可“自愈”。而不引起可查觉的染色体结构变化。因此，断裂后所致染色体的结构畸变的具体原因和机制尚不很清楚。但已了解到有一些因素可引起断裂增加，如射线照射、病毒感染、药物和环境因素等。几种称为染色体断裂综合征（chromosome breakage syndrome）的疾病，如毛细血管扩张性共济失调症（ataxia teleangiectatica）、Bloom综合征、着色性干皮症（xeroderma pigmentosa）和Fanconi贫血等，病人的染色体裂隙和断裂发生率增高。

3．几种染色体病举例

（1）Down综合征：是最常见的常染色体病，其染色体异常在21三体，主要核型为三体型，少数为易位型或嵌合型。表型特征有智力低下、伸舌、鼻梁低平、眼裂上斜、小耳、小颌、枕平、内眦敖皮、颈短及肌张力减低等，常伴有先天性心脏发育缺陷。患者急性淋巴性和粒细胞性白血病的发生率增高。发病率随母龄增长而增高（图6－2）。

图6－2 21三体核型与正常核型比较

上图 21三体（Down）综合征下图 正常核型

（2）Edwards综合征：染色体异常为18三体。表型特征有智力低下、小头、前额窄、枕部突、小颌且张口范围小，腭弓高窄、低位耳、肾畸形（图6－3）、肌张力增高及手紧握等（图6－4）。

图6－3 18三体（Edwards）综合征的畸形肾

图示马蹄状融合肾及额外输尿管

图6-4　（Edwards）综合征的肌张力增高

图示手紧握及特殊拳方式

（3）Patau综合征：染色体异常为13三体。表型特征中有中枢神经系统发育缺陷，呈前脑无裂畸形（holoprosencephaly）（图6－5）。前额小呈斜坡样，头皮后顶部常有缺损。视网膜发育不良，切片镜下观察可见菊形团形成。严重智力低下，唇裂及腭裂、多指等。中性粒细胞核上有过多的突起。

图6－5 13三体（Patau）综合征脑畸形

图示前脑无裂

（4）猫叫综合征（cri du chat syndrome）：染色体异常为5号染色体短臂部分或全部缺失。表型特征有：婴儿时期哭声似猫叫，因而得名，可有喉器小和会厌小等喉部发育异常。严重智力低下，小头、圆形脸、眼距宽、眼裂下斜、耳位低、内眦赘皮等。

（5）Turner综合征：这是唯一已知的性染色体单体病（sex chromosome　monosomy）。也称先天性卵巢发育不全症。典型核型是45,X。表型特征有：身材矮小，颈蹼及指、趾背部浮肿，为胎儿期淋巴水肿的残迹。后发际低、盾状胸、肘外翻，卵巢发育不全、原发闭经，性器官幼稚型（图6－6）。

图6－6 Turner综合征的一种核型 46,X,r(X)

由于一条X染色体呈环形，末端片段有丢失，影响卵巢发育

（6）Klinefelter综合征：又称先天性睾丸发育不全症。典型的核型是47,XXY。表型特征有睾丸发育不全。身材修长，乃足跟至趾骨间的距离增长所致。男子乳腺发育、阴毛呈女性型分布，阴茎及睾丸均小。严重者伴有智力迟钝、隐睾及尿道下裂等（图6－7）。

图6－7 Klinefelter综合征的核型47,XXY

由于增加一条X染色体，影响睾丸发育

染色体核型分析时，有时可见到一个患者有两种不同的核型。如果这两种不同核型的细胞起源于单一合子（zygote），则这种由两种或两种以上细胞组成的个体称为嵌合体（mosaicism）。起源于一个以上的合子时，称为异源嵌合体（chimera）。如Klinefelter综合征常可见46,XX/47,XXX/48,XXXY等嵌合体。Dwn综合征也可见46,XY(XX)/47,XY(XX),+21的嵌合体。异常核型细胞所占比例少者症状较轻。