第五节　膜免疫应答

胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道及其他外分泌腺的粘膜中存在大量的淋巴组织和散在的淋巴细胞，由于受粘膜部位复杂且特殊的抗原环境影响，形成了一些独特的免疫机制，使得粘膜淋巴系统成为一个相对独立的免疫体系，称膜免疫系统（mucosalimmunesystem，MIS）。

粘膜淋巴系统由大小不等的淋巴小结和散在的淋巴构成，其中的B细胞多是IgA型；散在细胞中有丰富的CD4⁺T细胞，而且大约50％带有γ/δ型TCR。膜免疫系统接受抗原不通过血液和淋巴，而是经由一种具有吞噬功能的扁平上皮细胞（称膜细胞或M细胞）从粘膜表面获取。

一、共同膜免疫机制

某一克隆淋巴细胞在某部位粘膜滤泡中受抗原诱导而分化增殖后，很快就会在全身其他粘膜淋巴组织发现同样抗原反应性和相似分布的致敏淋巴细胞。粘膜的这种免疫共享机制称为共同膜免疫机制（commonmucosalimmunemechanism）。

某部位粘膜受抗原刺激后，与无抗原诱导的部位可以分布数目相似的抗原活化细胞，说明这种免疫共享不是由抗原分散刺激引起，而是由淋巴细胞迁移引起的。现已证明在Peyer结和其他MIS中诱导的淋巴细胞表面有特殊的归巢受体CD49d（VLA-α4）；而在粘膜毛细血管后微静脉的内皮细胞上有相应的配体VCAM-1，又称定居素（addressin）；这样，活化增殖的粘膜淋巴细胞进入再循环池以后，经由受体与配体相互作用的媒介可使淋巴细胞定居在粘膜组织中。实际上，在以前接触过该抗原的部位，免疫应答会比其他部位稍微强一些。

二、SIgA的转运及功能

IgA可分为血清型和分泌型（SIgA），两型IgA的产生部位与体内分布均不相同。血清型主要由骨髓产生，直接释入血循环；分泌型主要产生于粘膜，连接上一个SC分子后转运到粘膜腔（SIgA和SC的分子结构见第二章）。

二聚体的SIgA从浆细胞分泌出以后，在上皮细胞的嗜碱性侧以共价键的形式与SC结合；上皮细胞以内化的方式将IgA-SC摄扩胞内形成吞饮小泡，转运至细胞的顶端，并将IgA-SC复合物以胞吐方式释入粘膜腔（图7-5）。释放过程中SC分子被截去一小段，其余部分成为分泌型IgA的分子成分。SC的合成与IgA存在与否无关，当其产生超过转运的需用量时，粘膜分泌物中可见游离的SC分子。

图7-5SIgA的转运示意图

在某些动物，这种转运过程也发生在肝内，结果是将SIgA随胆汁排入肠道。但在人类的肝细胞表面未发现SC分子，只能通过其他的摄取机制进行补偿，例如IgA1可经由Fc受体和唾液糖蛋白受体被肝细胞内化。经肝转运IgA的活性和代谢都有重要意义，因为IgA不激活补体的经典途径，可以通过非炎症方式清除循环中的抗原，再通过肝进行处理并将SigA转运至肠粘膜。

在粘膜应答的高峰期，SIgA的分泌量相当惊人。它们在局部与各种性质的抗原结合，阻止了抗原对机体的损害，增加了抗原降解及排泄的机会，而且不引起任何病理效应，这种功能称为免疫清除作用（immuneexclusion）。免疫清除作用在无害地清除病原微生物、变应原、致癌物等方面起非常重要的作用。在选择性SIgA缺乏者，机体循环免疫复合水平比正常人显著增高，易患消化道和呼吸道感染，过敏症和恶性肿瘤的发病率也明显增高。

除IgA，其他类型Ig在膜系统免疫中也起作用。粘膜在存在产生IgM的B细胞，所分泌的IgM也可通过SC介导的转运机制释放入粘膜腔，在选择性IgA缺陷的个体，这种分泌性IgM可替代SIgA产生适当的粘膜免疫效应；粘膜组织还可合成IgG和IgE。但这些非IgA类抗体在清除抗原时容易激活补体产生病理效应。

三、其他膜免疫机制

1．乳汁免疫乳汁中富含抗体，尤其是初乳，其IgA含量可高达成人血清的20倍；但随着泌乳增加而不断地稀释，4日后降至血清水平。乳汁中的SIgA由乳房中的B细胞产生，合成的IgA经SC介导的转运过程释放入乳汁中。乳汁中的抗体种类繁多，是新生儿免疫防御的来源之一。曾有报道，母乳喂养的婴儿与非母乳喂养的婴儿相比，前者抗败血症的能力高18倍，死于腹泻的危险性为1:24。另外，母乳抗体在婴儿建立正常菌群及防止大分子吸收方面都起重要作用，非母乳喂养的婴儿常有对牛乳过敏者，其原因可能是缺少母乳源性的IgA。

乳汁中还含有大量的免疫细胞，多为巨噬细胞和粒细胞，有少量的B细胞和T细胞。母乳喂养者每日可通过乳汁将10⁸个细胞转给新生儿。这些巨噬细胞功能活跃，胞内含有大量摄入的IgA，所以乳汁中的巨噬细胞还可能是将IgA运往急需部位的一种输送工具。乳汁中的T细胞数目虽然很少，却有证据表明可以有效地转移特异性免疫应答，说明这些细胞能够通过一定的途径进入新生儿的血液循环中。

2．口服无反应性（oralunresponsiveness）指肠粘膜免疫系统对食物中大量抗原及膜环境中正常菌群均不发生免疫应答的现象。这种耐受性可使免疫系统乃至整个机体不受这些抗原的过度干扰。这一现象对TD抗原比对TI抗原更加明显，这可以解释膜系统对食物抗原维持耐受的同时，却对病原体产生应答的现象。

某些免疫性疾病的发生常是对膜环境中某种抗原的不适当应答所引起，自身抗体常与膜环境中的简单抗原有交叉反应证实了这种可能性。儿童的口服无反应性较差，易对某些经口而入的抗原（如奶类蛋白质）发生过敏反应。

3．粘膜疫苗由于膜免疫系统的相对独立性，对于粘膜系统感染性的预防疫苗也最好经粘膜途径投入。典型的例子是脊髓灰质炎疫苗，最初的疫苗是经皮下注射的型，可以诱导产生高度滴度的血清抗体，但预防感染的效果却不满意；后来改成口服剂型，虽然循环抗体的滴度低，但预防效果却显著提高。

口服疫苗首先要克服的障碍就是口服无反应性，持续存在的可复制性抗原（如活病毒）以及可直接通过粘膜表面的细菌和病毒都可成功地诱导免疫应答。口服疫苗产生的免疫力可以通过共同膜机制遍布全身膜系统，这样就可以发展抗呼吸道、泌尿生殖道等部位感染的口服疫苗。口服疫苗不但能有效地诱导膜系统的特异性免疫力，而且口服给药的途径简单、安全，避免了注射疫苗所需要的严格标准，不需高度专业训练的卫生人员即可同时大群免疫。所以口服疫苗将是一种可普遍接受的疫苗形式。